【分享】Nature子刊 | 禽流感病毒正悄悄进化？灭活疫苗防控策略引起的思考

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导读
自1998年起，我国便启动了H9N2亚型禽流感疫苗的大规模接种。然而，二十多年过去，H9N2病毒为何仍在全国范围内持续流行？ 近日，发表在《npj Vaccines》的一项研究为这一问题提供了重要线索。研究发现，现行广泛使用的灭活疫苗并未有效阻断H9N2在鸡群间的传播，反而可能促使病毒积累更多变异，不仅复制能力增强，还更具跨物种感染潜力，可能向哺乳动物甚至人类靠近。这一发现再次提醒我们：是否该重新思考H9N2灭活疫苗的防控效果？下一步，又该如何应对？


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H9N2为何值得警惕？

禽流感病毒可根据其致病性分为高致病性和低致病性，其中H5和H7属于前者，常引发禽的大规模死亡，H9N2则属于后者，虽致病性较低，但传播能力强。自2016年以来，H9N2已成为中国家禽中最常见的亚型，在活禽市场中的分离率高达9.4%至23.3%，并且常常与其它病毒共同感染，造成严重的经济损失。

而且，H9N2具有明显的跨物种传播能力。它不仅能够感染猪、狗、猫等哺乳动物，还曾多次感染人类。流行病学数据显示，H9N2在人体中的血清阳性率高达10%至37%，截至2024年11月，全球已累计报告超过130例人感染H9N2的病例，其中超六成发生在2020年之后。因此，H9N2不仅是养殖业的威胁，更是公共卫生风险的潜在来源。

H9N2疫苗的局限

灭活疫苗在遏制H5Ny和H7N9亚型的疫情中表现出良好效果。尽管H9N2疫苗已使用多年，但控制效果并不理想。多国研究均表明，即使在接种后具备高抗体水平的鸡只体内，研究人员仍能定期分离出与疫苗毒株抗原几乎无差异的H9N2病毒株。那么，接种疫苗的鸡群中H9N2病毒为何仍能持续传播，这种持续传播会带来什么影响？

针对这一问题，科学家们系统性地评估了灭活疫苗对病毒传播及突变的影响，强调了开发新型疫苗策略的紧迫性。这项研究由中国农业大学等学术机构共同完成，于2025年4月4日发表于《npj Vaccines》。



灭活疫苗无法有效阻断H9N2在鸡体内的复制与传播

首先，为了比较不同亚型的疫苗效果，研究同时制备了H5Ny，H7N9和H9N2亚型的灭活疫苗各三株。通过给SPF鸡接种疫苗并在高滴度抗体条件下暴露于同源活病毒，发现H5和H7疫苗能有效抑制病毒复制和传播，而H9N2疫苗则未能阻止病毒在接种鸡体内的复制和传播。

灭活疫苗压力下出现了有利于病毒复制的关键突变
接着，通过全基因组测序发现，在接种灭活疫苗的鸡体内，H9N2病毒积累了更多突变，表现出更高的遗传多样性。这表明免疫所施加的压力，未能抑制病毒的多样化，反而促进了变异体的产生。

进一步分析病毒在传播过程中的传播瓶颈（Transmission bottleneck）——即在病毒从一个宿主传播到另一个宿主的过程中，有多少病毒变体成功进入并在新宿主中建立感染。研究者发现疫苗接种组相较于未接种组的传播瓶颈明显更窄，这种传播限制意味着，只有少部分病毒变异体能够成功传播，而这些变异体往往具备更高的复制效率或更强的免疫逃逸能力。对毒株基因组进行分析后，发现在接种灭活苗组中逐渐积累了三个显著突变位点：

NP-N417D：可增强病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）进入细胞核的能力，从而促进遗传物质在宿主细胞核内的转录和复制。

M1-V219I：改变病毒粒子的形态，使病毒大多变为更具传染性的丝状结构。

NS1-R140W：增加NS1蛋白从细胞核向细胞质的输出，从而增强其抑制干扰素（IFN）信号通路的能力。

遗传多样性是否会增加病毒向哺乳动物适应的可能性？

为了回答这一问题，研究团队参考了既往研究中已知与哺乳动物或人类适应相关的突变位点。他们在灭活疫苗接种组中发现了多达17个，远高于未接种疫苗组。分离到的基因型为27个。将这些不同基因型的病毒分离后感染小鼠，检测其在肺部的复制能力。结果发现有将近一半的病毒在小鼠肺部的复制能力变强。表明这种多样性为出现更适应哺乳动物的变异体提供了更大的进化空间。

粘膜与细胞免疫是限制H9N2复制的关键

研究团队引入了两种新型疫苗：一种是活载体疫苗（rHVT-H9），另一种是冷适应减毒的活疫苗（H9N2-LAIV）。结果发现，接种rHVT-H9和H9N2-LAIV后攻毒的鸡群都不会继续传播病毒。这两种疫苗尽管产生的抗体水平和灭活疫苗相当，但却能显著激活更强的T细胞免疫反应。尤其是H9N2-LAIV，可诱导大量的IgA抗体分泌到唾液中，并促使鼻腔黏膜细胞产生干扰素γ，阻止病毒在身体第一道防线上登陆。


rHVT-H9和H9N2-LAIV对鸡群的保护效果（参考文献[1]）

结论和展望

在接种过灭活疫苗的鸡体内，H9N2病毒表现出更高的遗传多样性，并积累了有助于其复制和传播的突变，甚至出现了更多可能适应哺乳动物的变异。这揭示了一个现实：目前广泛使用的H9N2灭活疫苗，或许并不能有效阻止病毒在鸡群中的传播，反而在无形中推动了病毒的变异与进化，现行疫苗策略可能已经难以满足防控的需要。

未来的疫苗研发，应该重点考虑如何激活细胞免疫以及上呼吸道的局部免疫，而不仅仅依赖传统的灭活疫苗。研究建议开发病毒载体疫苗，如多价的重组HVT疫苗（rHVT），同时不断改进减毒活疫苗的安全性。此外，将疫苗与抗病毒药物联合使用，可能是提升H9N2防控效果的一种新思路。通过多管齐下的策略，才能在源头上控制病毒的传播与变异，避免潜在的跨种传播风险，守住养殖安全与公共健康的底线。

参考文献：
[1] Hu, Z. et al. Impact of inactivated vaccine on transmission and evolution of H9N2 avian influenza virus in chickens. npj Vaccines 10, 67 (2025).

来源：NAniVacc疫议，作者：Dr.南波万