噬菌体进入现代医疗必须跨越的障碍：监管和知识产权问题

翟雪伟～润达

原创：张义元上海噬菌体与耐药研究所今天

从1896年英国细菌学家汉金（Hankin）发现噬菌体杀菌现象与恒河下游霍乱疫情消除的关系开始，噬菌体的研究已经有百余年的历史。法裔科学家德赫勒（d'Herelle）自1919年开启的噬菌体治疗一度风靡世界，但随着1928年广谱抗生素青霉素的发现而被搁浅。时至今日，虽然对噬菌体的基础研究日新月异，但其临床研究依然处于基础阶段，仅在格鲁吉亚等部分前苏联国家延续至今。随着病原微生物耐药性（Anti-microbial resistance, AMR）愈演愈烈，噬菌体被重新搬上了现代医疗的舞台。

根据兰德公司（RNAD Coperation）预测，按照目前的细菌耐药速度，即将到来了的2020年将有250万人死于AMR，十年后上升至590万人，到2050年达到惊人的每年1400万人。而如果按照恶化至100%耐药率的极端情况，2050年的这一数字高达4.44亿。另一方面，这两种情况下AMR对世界经济带来的损失将在0.06%至3.1%每年之间，导致的累计GDP损失在2.1万亿美元到124.5万亿美元之间（原文及估算方法见文末链接）。


当前耐药率和100%耐药率下微生物耐药性引起的死亡人数，图片来源于兰德公司


在抗生素治疗穷途末路的时代，噬菌体治疗在这场战役中能否维持甚至降低细菌耐药性进展的速度和其带来的损失，是所有人拭目以待的。噬菌体由于独特的杀菌机制，在对抗耐药细菌方面显示出了卓越的天赋。因此，世界各国和医药企业对噬菌体的关注和投入日益加大。国内外先后成立多家噬菌体治疗、研发机构和公司。近几年，仅勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）和Roivant两家公司就在噬菌体抗感染领域投资20多亿美金；Locus Biosciences以8.18亿美元授权强生公司开发商业化工程噬菌体技术平台及管线；Bioharmony Therapeutics与勃林格殷格翰签订了总价值约5亿美元的噬菌体裂解酶在研产品授权协议；iNtRon Biotechnology与Roivant就一项噬菌体裂解酶药物达成了总价值6.67亿美元的授权。Locus Biosciences通过建立大规模的噬菌体库和临床菌株库，为临床病人定制治疗用噬菌体鸡尾酒。还建立集合CRISPR-Cas3抗菌能力与噬菌体高效、安全传递能力优势的CRISPR-Phage(“crPhage”)平台，将通过选择性地去除有害细菌而保留有益细菌，来解决多种细菌感染疾病。iNtRon Biotechnology已有进入二期临床试验阶段的噬菌体裂解酶药物。Bioharmony Therapeutics公司更是手握4个噬菌体裂解酶临床药物。国外噬菌体研发环环相扣，大型药企对噬菌体展示研发投入大量资本，噬菌体及噬菌体衍生产品涉及面很广，虽尚未大量投入市场，但已基本辐射到了超级细菌感染的各个方面。

虽然噬菌体治疗倍受追捧，但似乎单纯的噬菌体开发并不能完全激起制药公司的研发热情。这反映出噬菌体治疗在现在医疗发展中仍面对着重重阻碍，不仅仅是噬菌体作为一种原核病毒很少被人们了解；还因为噬菌体作为一种治疗用的生物制品，缺少相应的法律法规的监管，也缺少相应的安全检测标准；更重要的一点是，噬菌体及其治疗法很难获得专利权。噬菌体作为在自然界中广泛分布的一种生物，并不能直接用于申请专利，噬菌体疗法由于其特殊性在于噬菌体的特异性决定了很难有稳定单一的噬菌体或噬菌体组合做成药品，在知识产权或专利上也面临难题。

欧洲专利协定（EPC）规定了从自然界中提取(发现)或在自然中非技术性的物质不能被作为发明，天然噬菌体的及其混合物是否受专利保护依赖于声明中主体的技术性质。美国的专利法似乎并没有明确规定“技术特点”是授予专利的前提，但关于这种类型专利的讨论和辩论仍然很激烈。这无疑是一个急需解决的问题，不仅仅是当代科学家的问题，关键是政府及监管部门急需考虑和制定策略的问题。

考虑到噬菌体治疗有别于其他药物的特征，监管机构需要建立不同的标准和措施对目前市场上的产品进行安全性评估。欧洲和美国噬菌体治疗发展较早，已经建立了比较完善和宽松的监管政策，刺激了一大批研发公司积极投入噬菌体产品的研发。美国FDA分别在2015年和2019年通过了噬菌体的体表治疗和噬菌体静脉注射治疗。FDA表示由于噬菌体治疗的特殊性，企业在申报噬菌体临床治疗时，并不要求提交噬菌体药代动力学资料和毒理学实验资料。欧洲在噬菌体治疗监管上也认为应建立不同于其他普通药物的监管政策，在噬菌体治疗监管上给予更多的自由空间。欧盟此前已经资助了一个跨国的噬菌体疗法多中心临床研究（Phagoburn计划），法国、比利时、荷兰等国已经将噬菌体治疗应用于临床。

我国的细菌耐药形势异常严峻，噬菌体治疗未来在我国有着巨大的市场。早在1958年，就有噬菌体成功治疗铜绿假单胞菌烧伤感染的案例。2017年成立于上海市公共卫生临床中心的上海噬菌体与耐药研究所也在国内率先开启了首个噬菌体治疗临床试验。近些年，噬菌体产业在中国的发展欣欣向荣，国内出现了一些很有潜力的噬菌体公司。如曾获得包括药明康德、复星医药、博源资本、元禾原点等投资的菲吉乐科拥有两个噬菌体鸡尾酒管线和两个噬菌体裂解酶管线，已有针对植物和动物的噬菌体产品上市。青岛诺安百特、青岛瑞科盟、大连赛姆、大连汉信、南京巨豹等公司已有已上市或正在开发的动物、水产养殖用噬菌体及噬菌体蛋白类药物。

2017我国加入人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)，这一组织是由美国、欧盟、日本三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的，主要目的是协调全球药品监管系统标准化。虽然目前国内还没有与噬菌体治疗相关的政策法规出台，但是相信国家食品药监局在不久的将来也会出台类似欧美国家的符合噬菌体医药产业发展国情的监管政策，带动国内噬菌体产业的发展。相信随着相关政策的落实，将有很多噬菌体治疗类产品在国内上市。

尽管噬菌体治疗在现在和将来仍壁垒重重，但好在人们已经意识到细菌耐药带来的巨大隐患，在寻求和接受新技术、新途径方面也越来越积极。相信随着噬菌体治疗的监管和知识产权政策的落实，噬菌体产业也将迎来自己的春天。

翟雪伟～润达

我国的细菌耐药形势异常严峻，噬菌体治疗未来在我国有着巨大的市场。早在1958年，就有噬菌体成功治疗铜绿假单胞菌烧伤感染的案例。2017年成立于上海市公共卫生临床中心的上海噬菌体与耐药研究所也在国内率先开启了首个噬菌体治疗临床试验。

常老师

水产应用应该有效。陆生动物深部组织感染估计不管用。

翟雪伟～润达

常老师 发表于 2019-12-19 12:27
水产应用应该有效。陆生动物深部组织感染估计不管用。

目前在家禽上使用效果也不错，水产噬菌体应用比较广泛。

探索1979

翟雪伟～润达 发表于 2019-12-19 12:36
目前在家禽上使用效果也不错，水产噬菌体应用比较广泛。

有例子可以看吗 在家禽上使用效果也不错的例子

翟雪伟～润达

探索1979 发表于 2019-12-19 18:27
有例子可以看吗 在家禽上使用效果也不错的例子

关注瑞科盟公众号，里面有相关问题介绍

翟雪伟～润达

噬菌体治疗，已经广泛进入到畜禽养殖业，通过大量临床使用，效果越来越稳定，噬菌体定制与群体治疗技术和产品越来越成熟，将来实现无抗养殖，在控制细菌性感染方面，噬菌体的作用会越来越重要。