保护才是疫苗的核心 工艺可能与你无关 (转自美的安公众号)

sgyulei

基于用户价值考量的疫苗工艺浅谈

概 述

随着细胞、分子生物学发展和技术沉淀，促进了兽用疫苗技术的研究和新疫苗的上市，鸡痘病毒为载体的鸡传染性喉气管炎病毒重组抗原活病毒疫苗、马立克病毒HVT为载体的传染性法氏囊病毒重组抗原活病毒疫苗、新城疫基因VII型种毒的反向遗传技术型疫苗、大肠杆菌工程菌质粒表达传染性法氏囊病毒或禽流感H9病毒的蛋白质抗原疫苗、细胞悬浮培养技术来源的传染性法氏囊病毒和禽流感H5抗原疫苗、传染性法氏囊病毒抗原抗体复合物疫苗，抑或未来即将出现其他基于新技术或工艺形态的新产品。在这些新形态产品系统中，以疫苗死活来看，有活苗和灭活苗新工艺和技术；以全病毒还是抗原片段重组抗原来看，有全病毒培养工艺和组合技术，也有细胞和基因工程的重组抗原技术，归纳起来，都是基于改善种毒抗原生产工艺，以及优化疫苗使用的新途径。

传染性法氏囊病病毒细胞培养扩繁型技术疫苗

传染性法氏囊病毒抗原的细胞培养工艺技术解决的是避免生产企业使用SPF鸡胚来低效率生产传染性法氏囊病毒抗原的问题，之前以SPF鸡胚生产传染性法氏囊病毒抗原的成本过高，这是前期传染性法氏囊病毒灭活疫苗均比较贵的关键原因。因此，替代用SPF鸡胚生产传染性法氏囊灭活油苗抗原的技术需求，像一种内在动力推动科学家们去探索，并提高和改进传染性法氏囊病毒抗原的增繁技术，结果，河南农业大学王泽霖教授团队优先取得了成功，并开启了一个小鸡使用“法氏囊油苗”即可很快实现传染性法氏囊病净化的宣言。传染性法氏囊病毒抗原的扩繁技术让小鸡 “用不起”或种鸡使用法氏囊油苗显贵的情况给破解了，何其难得！然后，传染性法氏囊病毒抗原的细胞而不用SPF鸡胚扩繁技术解决了生产传染性法氏囊病毒抗原的”难到易少到多”的问题，这个技术表现出来的直接价值是企业生产传染性法氏囊病毒油苗抗原的成本更低了，降低了生产成本的它市场化后折射到终端用户上，使用传染性法氏囊病毒灭活疫苗的亦更低的，只是，这种细胞培养扩繁技术能否承载“传染性法氏囊病净化”的重任呢?从免疫理论和灭活疫苗质量标准而言，传染性法氏囊灭活疫苗接种后3周后进行SPF攻毒起保护率的质量标准是80%保护。相对活疫苗免疫鸡的抗体转阳性效率而言，对应病毒灭活疫苗的转阳比例要低和速度要慢，这种应答模式使得依赖传染性法氏囊灭活疫苗的小鸡具有更长时间的免疫空白期风险；且许多临床案例显示，单免传染性法氏囊病毒灭活油苗的小鸡群出现了零星散发的传染性法氏囊病。虽商品鸡群的保护率也符合80%比例保护的质量标准要求，也不排除其他因素加强了野毒的感染能力，但许多临床方案表明，传染性法氏囊灭活疫苗免疫鸡于10-14日龄再免疫传染性法氏囊病毒活疫苗后，构建起了更稳定更牢靠针对传染性法氏囊病毒的保护。这至少说明，临床小鸡用灭活油苗免疫模式来实现法氏囊病的净化的“宣言”遇到客观的考验，同时也说明，细胞培养的扩繁技术降低企业生产成本，也以更低市场价格销售到终端从而惠及具体购买用户，但并不意味，这个细胞培养技术扩繁的传染性法氏囊病毒抗原获得了更强更快的免疫应答能力和感染保护性能。因此，这里传染性法氏囊病毒抗原的细胞培养扩繁技术的价值维度是服务于生产企业的成本竞争和降低用户端使用成本优势，相对于SPF鸡胚扩繁的传染性法氏囊病毒抗原灭活油苗的保护功能而言，并无法获得显著的改善和提高，这也提示，在小鸡鸡群，无论使用细胞培养还是SPF鸡胚扩繁生产的传染性法氏囊病毒灭活疫苗均应重视免疫空白期期间的感染风险，其中，活疫苗补偿免疫值得考虑和评估。

传染性法氏囊病病毒VP2蛋白质抗原疫苗

传染性法氏囊病毒抗原优化技术砥砺前进，大肠杆菌工程菌表达的传染性法氏囊病毒的VP2蛋白质抗原疫苗成功商品化，并有山雨欲来风满楼的气势在市场落地推广。然而，很早之前，Pedro Vilkegas等研究认为传染性法氏囊病毒VP2亚单位蛋白质疫苗对感染仅有部分保护作用，虽然可以保护鸡不表现临床症状和死亡，但无法抵抗感染。2013年田震中研究亦表明，基因工程技术生产的传染性法氏囊病毒VP2亚单位蛋白质抗原疫苗免疫保护效果差于全病毒传染性法氏囊病毒的灭活苗。毕竟，单纯VP2亚单位抗原疫苗缺失了糖基修饰的侧链以及缺乏全病毒灭活抗原拥有其他辅助性保护抗原结构。这种大肠杆菌工程菌质料表达的亚单位蛋白质抗原（即类病毒颗粒抗原蛋白质）作为一个新技术大大推进和降低了病毒抗原生产成本，这种抗原生产技术的关键价值是生产企业层面，但对于终端市场而言，购买疫苗的关键价值是免疫保护。虽然这种技术对生产企业节约的成本同样会投射到用户并带来成本节约等的便利性。

上帝可能是真公平的，为你打开一扇门同时也会为你关上一扇门，相对全病毒灭活抗原而言，各种基因工程技术生产类病毒颗粒蛋白质抗原只是全病毒许许多多的免疫性抗原中一种或两种，且这种抗原缺乏诱导许多参与免疫应答的糖计划侧链，从而使得这种抗原形式免疫后获得的病毒感染抵抗效率会下降。因此，在临床使用时，原完全以传染性法氏囊病毒的全病毒灭活疫苗及亚单位VP2蛋白质抗原(类病毒颗粒抗原)疫苗防控的方案中，应重视在雏鸡使用这类商品化油苗后结合活疫苗进行联合免疫的方案，以增强临床传染性法氏囊病保护的确定性和稳定性；另外，在为雏鸡构建高母源抗体为目的的种鸡群免疫中，全病毒灭活疫苗无疑将建立更全面和有效的母源抗体成分的内容和形式。

病毒载体重组活疫苗

科学技术促进生产工艺发展，并带来诸多社会化的价值；但技术对应的产品形态的价值维度对生产企业和用户端而言，具有不同的意义价值； 新基因技术在兽用疫苗贡献上还表现在马立克(HVT)和鸡痘病毒的活载体疫苗上，其中，以马立克HVT重组传染性法氏囊VP2蛋白质基因的重组活疫苗，还有鸡痘重组传染性喉气管炎病毒gB蛋白质基因的重组活疫苗为代表，其中可是单价或二价抑或多价的重组抗原，但不管如何，重组抗原起作用机制均是:重组的各自病毒的抗原随马立克病毒HVT在鸡体内增殖而不断表达和释放出来，这些表达和释放出来的各自抗原通过淋巴和血液循环系统再重新输送到各个免疫应答器官并激活免疫保护性应答。这个应答过程存在两个显著的矛盾点，其一，重组载体活病毒免疫后增殖表达部位与其他病毒疫苗重组抗原最佳免疫应答部位不同；其二，活病毒载体和重组抗原的母源抗体这类疫苗免疫后应答效率影响较大；虽然马立克重组法氏囊抗原的活疫苗为推动大批量生产中的孵房免疫提供良好的技术途径，这个技术途径为用户端省去了免疫操作，在雏苗质量均衡的生产系统中，35-42天出栏白羽肉鸡免疫疫苗种类的简单需求，这种技术构建了非常好的客户价值模式。良好的大规模质量均衡的雏鸡、优秀的环控系统和短期出栏的生产系统特征奠定了新形态疫苗技术的需求背景条件，优秀的生物安全环控系统降低环境污染压力，健康均匀度保证免疫应答的整齐性，大规模孵化和孵房操作具有便利性，35-42天出栏的时间长度不用考虑后续的保护效力，这些群体状态推动了孵房免疫传染性法氏囊病疫苗的合理性和可行性，病毒载体活疫苗提供了成熟和经济的技术途径。而对于鸡痘重组传染性喉气管炎的活疫苗着意以构建基础免疫降低应激过强现象，同时由于传染性喉气管病毒具有良好的免疫记忆和相对局限在上呼吸道的病理反应特点，降低传统传染性喉气管炎活疫苗的应激反应，且由活疫苗的安全注意事项得知，鸡屠宰前3周禁用任何活疫苗以确保活疫苗病毒能完全经免疫自限而从体内清除彻底，保证食品安全和避免环境排毒安全，从而这类疫苗主要推荐在2-3周的免疫，构建对传染性喉气管病和鸡痘的双重预期保护，但在生产周期更长、环控更粗放的家禽生产系统中，这个重组载体活疫苗对中后期的感染保护力自然就下降或不足。基于用户价值考虑而言，以上两个重组的载体活疫苗项目开发的价值靶向是优化客户鸡群对传染性法氏囊病和传染性喉气管炎免疫应答质量，以及与生产实际适应性和匹配的需求吻合的。之所以以这两个代表性技术产品为话题，首先是其市场化时间较早；其次是这两种载体活疫苗的技术价值靶向的维度是用户价值第一位，相比这两种商品疫苗而言，传染性法氏囊病毒和传染性喉气管炎冻干活疫苗的计算性价肯定是更高，尤其是中小用户时，临床保护效率难以满足用户预期。因此，对于种鸡、蛋鸡或其他品种长日龄肉鸡，在上述两个技术产品免疫基础上，联合对应的冻干活疫苗或灭活疫苗的联合方案，将更适合国内气候差异大、规模和种源参次不齐、饲养软硬件基础不同的大环境下，理论上将构筑更强更长久的“国内范围通用”化的临床免疫保护。


用户价值是工艺技术的核心价值

无论是传染性病毒抗原的细胞培养技术，还是大肠杆菌工程菌表达的传染性法氏囊病毒VP2蛋白质或禽流感H9病毒的蛋白质抗原，抑或重组的病毒载体活疫苗，都对产业链的各个环节起着推动作用。但是，科学技术本身是中性的，借助相应技术开产出来的商品化产品的价值靶向也是有差异。传染性法氏囊病毒抗原的细胞培养技术降低产业生产成本并折射到用户端可以更低价格使用传染性法氏囊全病毒灭活疫苗，但并不意味这种细胞培养的病毒抗原拥有了超越来自SPF胚的传染性法氏囊的抗原更强更快的免疫应答速度和强度。相反，传染性法氏囊病毒需要能感染上原来感染效率不好或不高的培养细胞，它必须牺牲以降低免疫原性或细胞嗜性为代价，这是生产企业自身的降低成本的“成本减向”工艺技术，并不是意味用户购买这类技术的抗原产品具有“功能逆袭”或”功能加向”功效。同样，大肠杆菌质粒表达的传染性法氏囊病毒VP2蛋白质抗原亦仅是相对于细胞培养的传染性法氏囊全病毒抗原的“成本递减向”型的工艺技术。从用户价值而言，支付采购成本是为了购买相应产品更优秀免疫保护的质和量；而有些工艺技术是生产企业基于企业自身市场差异化和低成本营销竞争的需求驱动的，与产品保护功能无关，相反会牺牲某种保护效力。对于生产企业而言，着力于用户端“保护加向”型工艺技术研究和开发，借鉴国际化品牌的企业工艺精神和价值靶向，加强基础研究并实现免疫形式和内容的本质超越。


总之，对于生产用户而言，除商品的性价平衡考虑外，结合生产系统的条件、专业基础理论等选择 “保护加向”型工艺产品，在气候多变、健康基础低确定性下，尽可能考虑联合免疫方案，前述的传染性法氏囊病如此，传染性喉气管炎亦如此，抑或后期其他类型疫苗形态也应如此。