重磅！上海兽医所研究揭示新城疫病毒操控宿主能量代谢重编程的新机制

共享精神 · 发表于 2021-11-12 10:07:45

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近日，中国农业科学院上海兽医研究所丁铲研究员团队与厦门大学生命科学学院林树海教授团队，在《Autophagy》 (2020 IF：16.016) 合作发表题为“Newcastle disease virus degrades SIRT3 via PINK1-PRKN dependent mitophagy to reprogram energy metabolism in infected cells”的亮点文章，该研究揭示了新城疫病毒(NDV)通过PINK1-PRKN依赖的线粒体自噬降解SIRT3，证实SIRT3作为细胞能量供应的“转换开关”，调控了感染细胞从线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的能量代谢转换。

病毒作为一类非细胞生命形式的微生物，它们已经进化出多种机制来胁迫和劫持宿主细胞的代谢系统和代谢资源作为能量来源和病毒组分生物合成前体。新城疫病毒(NDV)不仅是一种严重危害养禽业的重要病原，同时也是医学上一种重要的溶瘤病毒。而自噬是维持细胞内稳态的主要贡献者，主要功能在于能够清除机体伴随着发育、衰老、应激和感染等胞内环境变化而积累的一些不利物质以及受损的细胞器等。线粒体作为细胞的能量工厂能够进行氧化磷酸化，为细胞的生存提供能量,同时线粒体也是细胞内物质代谢、天然免疫以及细胞死亡的调控中心。

研究人员首先发现NDV感染细胞对胞外葡萄糖的摄取能力大为增强，靶向代谢组学测定发现，三羧循环中间物逐渐减少，而糖酵解中间产物不断增加，由糖酵解途径产生的ATP逐渐成为能量的主要来源。

接下来作者发现NDV感染细胞后能引起线粒体功能障碍和应激性损伤，由TCA产生的ATP大大减少。随着病毒复制的增加，线粒体也逐渐从融合状态变成分离状态。线粒体的损伤导致能量供应减少，线粒体活性氧(mROS)增加。感染是极度耗能的过程，感染细胞中ATP被快速消耗，导致AMP的大量积累，因此激活了能量感受器AMPK，并经AMPK-mTORC1互谈诱导自噬发生。随后，启动Pink1-Parkin依赖的选择性自噬，在包裹损伤线粒体后与溶酶体结合形成自噬溶酶体，以清除损伤的线粒体。

紧接着作者发现了一个关键而有趣的现象，伴随着线粒体自噬的降解，定位于线粒体外膜表面的去乙酰化酶SIRT3也随之被降解。SIRT3的下调导致HIF-1α活化，进而上调糖酵解基因的转录与表达，迫使感染细胞发生代谢重编程，细胞能量供应的主要途径由TCA转变为糖酵解途径。作者认为，SIRT3作为细胞能量供应的“转换开关”，调控了感染细胞从氧化磷酸化到糖酵解的能量代谢转换。

中国农业科学院上海兽医研究所丁铲研究员和厦门大学生命科学学院林树海教授为该论文的共同通讯作者，中国农业科学院上海兽医研究所博士生龚亚彬为论文第一作者，广西大学联合培养博士生唐宁为论文共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金重点项目、面上项目等资助。

原文链接：
https://www.tandfonline.com/eprint/JT3E8BU9B2NFCRCCB43S/full

来源：中国农业科学院上海兽医研究所