重大突破！新型抗生素已诞生

共享精神

      自发现青霉素以来，抗生素已成为现代医学的基石。如今，全球正面临着抗生素耐药危机，越来越多的病原体对先有抗生素产生了耐药性，如果没有找到新的化合物来消泯日益强大的病原体，不管是人类还是动物，将会面临很大的危险。

      过去几十年科学家都在努力研发新的抗生素，可成效甚微，仅有的新研发出的抗生素不过是现有药物的各种变体而已，除此之外，通过已有机制筛选抗生素的方法，所需投入的时间和金钱成本都非常高。因此，寻找新的化合物变得日益迫切。

      功夫不负有心人，科学家成功研发了一种计算机算法模型，可逐个原子地学习分子的结构特征。

      2020年2月20日，麻省理工学院医学工程教授James Collins和AI研究员Regina Barzilay在全球自然科学研究领域最著名期刊之一《细胞》上发表了一篇突破性的成果（A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery），他们通过计算机学习模型发现了新的抗生素，该抗生素可以杀死世界上最顽强的致病细菌，并且对多种携带抗性基因的菌株有杀灭作用。

       MIT的研究专家称这种机器学习模型，可以在短短几天内从一亿多种化合物中筛选出可以杀死细菌的潜在抗生素。更重要的是，该算法无需对药物的工作原理和化学基因进行任何标记，就可以预测分子功能，这意味着：该模型可以学习人类专家未知的新模式。

       在实验中，研究人员通过设计模型来寻找分子有效杀死大肠杆菌的化学特征，并且对模型进行了2500个分子训练，2500个分子中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和不同生物活性的天然产物。模型训练后，继而在“药物再利用中心”Drug Repurposed Hub(约6000种用于人类疾病研究的分子库)中进行了测试，成功找出了一种具有很强抗菌活性的分子，该分子的化学结构非常新颖，完全区别于已有的抗生素。研究员根据电影《2001 太空漫游》中虚构的人工智能系统的名字，命名该分子为Halicin (中文名暂定：海利霉素)

       科学家发现Halicin对已产生抗性的大肠杆菌有杀灭作用后，继而通过小鼠实验，发现Halicin对多种“泛耐药性”病原体都有抑制作用，其中包括“鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌”（注：鲍曼不动杆菌”被世界卫生组织定为最需优先处理的病原体之一）。

       ■ Halicin是通过何种方法对携带抗性基因的菌株起抑制作用的呢？

       为了一探究竟，科学家对加入Halicin前后的大肠杆菌进行了RNA-seq,发现加入Halicin后，大肠杆菌中细胞移动相关基因表达迅速下调，而保持铁离子内平衡的基因表达迅速上调。

       他们推断，Halicin有可能是造成了细胞膜的电势改变，导致质子动力的耗散，使得细胞失去移动能力。也就是说， halicin 通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。其中，电化学梯度是产生 ATP(细胞用来储存能量的分子) 所必需的，所以如果梯度被打破，细胞就会死亡。研究人员们也提到，重塑电化学梯度的过程非常复杂，不是简单的几个突变就能完成的，因此这也最大程度上杜绝了耐药性的产生。

       目前，科学家也在对Halicin进行进一步研究，以期开发出用于人类的药物。在发现Halicin之后，研究员通过模型确定了23种候选抗生素药物，并且发现了其中8中候选抗生素分子显示出抗菌活性，科学家正在进一步对这些分子进行测试。

       ■ 这项研究的意义为何呢？

       正如以色列理工学院生物学和计算机科学教授 Roy Kishony所说：这项突破性的研究是抗生素药物研发的一个标志性改变，有望提高我们发现新型抗生素的效率，给我们带来更多抗击超级细菌的武器。
作者：Lena Hu

张彭蒲南

魔高一尺道高一丈