抗病毒中草药研究进展

qp888 · 发表于 2009-6-20 23:02:08

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抗病毒中草药研究进展
  在祖国医学中，虽无“病毒”之名称，但有关对病毒感染性疾病的治疗早有记载[1]，并在数千年的临床应用中积累了丰富的经验。近年来，国内外科研工作者已从中草药中筛选和寻找出一些高效抗病毒药物，其中有些已被开发应用于临床。随着高科技的飞速发展，中草药抗病毒研究必将走向细胞、分子甚至基因水平，这对研究并开发高应用价值的中药制剂有着非常重要的意义。笔者将通过国内外研究概况、中药抗病毒之机理、中药抗病毒的研究思路等几个方面对近十年来抗病毒中药的研究进展做一综述

'  抗病毒中药研究概况
.1 单味抗病毒中药'
研究证实，有些中草药具有非常强的抗病毒作用[2、3]。在临床上治疗病毒性疾病的单味中药如清热药的板兰根、黄柏、黄芩、黄连、金银花、连翘、叶下珠[4]等，解表药的麻黄、桂枝、香薷、紫苏叶、防风、薄荷等。根据临床实践和现代中药药理学的研究，抗病毒中药可分为两大类。一是能直接灭活或抑制病毒的中草药，常用的有醋、黄芪、板兰根、麻黄、苍术、五味子、蚕砂、桑叶、青篙、马鞭草、地丁、木贼、紫草、香附、夏枯草[5]、天花粉、甘草、三七、大黄、大青叶、女贞叶、白头翁、地榆、地骨皮、百部、防风、连翘、吴茱萸、辛黄、虎杖、侧柏叶、二花、鱼腥草、茵陈、厚朴、穿心莲、桂枝、柴胡、菊花、野菊花、黄连、黄柏、蛇床子、蒲公英、薄荷等；二是通过诱生干扰素或促进人体免疫功能而达到抗病毒作用的中药，常用的有人参、茯苓、猪苓、党参、黄芪、山药、首乌、巴戟天、灵芝、黄精、肉苁蓉、菟丝子、山茱萸、当归、刺五加、枸杞子、虫草等。
在临床上，使用频率较高或抗病毒研究较深入的单味中草药有下述中药。
芍药[6]  具有养血敛阴、养阴平肝及柔肝护肝的作用，芍药提取物CY对由单纯疱疹病毒（HSV-1）感染所致的皮肤损伤有良好的治疗作用，用药后次曰即可生效，5mg/mL组作用强度与阳性对照药病毒唑十分相近，用药4h便可基本痊愈；10 mg/mL组和2. 5 mg/mL治疗组分别于用药后6d或7d痊愈。
人参[7]  人参对HSV-1、柯萨奇B3病毒复制有明显抑制作用，同时表现出对病毒感染细胞有很强的保护作用，对疱疹型口炎和口腔溃疡效果显著，有效率达88. 8%和76.9%，其作用机理是直接杀伤病毒。.
艾叶  据研究，艾叶对腺病毒3型、鼻病毒、疱疹病毒，副流感I型病毒仙台株和流感病毒A等呼吸道病毒进行抑制实验，结果表明，艾叶对这几种病毒都有抑制作用。张其正等[8]进行的研究表明用艾叶烟薰剂点燃(浓度为1g或5g/m3 )，均能在0. 5h内使流感病毒滴度(EID50)较对照组明显下降
黄芪[9]　1984年候文德等报道黄芪水煎液对VSV、流感病毒等有一定的抑制作用，对VSV在鸡胚细胞培养上的繁殖平均可抑制10倍。现代研究认为，黄芪抗流感病毒作用，系通过提高机体诱生干扰素能力，从而在一定程度上抑制病毒繁殖的。
  金银花[10]  金银花所含成分有绿原酸、异绿原酸、黄酮化合物、芳樟醇、双花醇等。双花（金银花）喷雾剂体内抗病毒实验表明，其大小剂量对小鼠流感病毒性肺炎有明显抑制作用，大剂量（11.4克/千克·天）对小鼠肺内流感病毒增殖有显著抑制作用。
连翘  连翘是木犀科植物连翘的干燥果实，为中医常用的清热解毒药，连翘提取物具抗柯萨奇B5、柯萨奇B3V及埃可(ECH19V)等病毒作用。张炜等[11]比较连翘、寸冬、双花、山豆根4种中药的水煎剂抗柯萨奇Ｂ组病毒的活性，以连翘为最佳
野菊花  本品为常用的抗菌抗病毒药，具有较强的抗流感病毒活性。细胞培养试验证明，野菊花水提物抗病毒效价1：1024，挥发油1：8190即可抑制10TCID50流感病毒引起的cpe
蜂胶  Amoros氏(1992年)进行蜂胶体外抗病毒实验,证实蜂胶对单纯疱疹病毒和疱疹性口腔炎病毒外壳的杀灭作用;还证明蜂胶对脊髓灰质炎病毒繁殖的抑制作用较强,而腺病毒敏感性较差。立藤智基等(1993年)研究巴西产蜂胶的抗病毒作用,确认蜂胶乙醇浸提物能抑制疱疹性口腔炎病毒(VSV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、猴病毒-40(SV-40)和曰本血凝病毒(HVJ)在细胞培养中增殖。10μg/ml蜂胶使空斑数减少率分别为：VSV28.8%，HVJ76.2%，SV-40　61.1%，HSV-1100%；特别是对HSV-1的作用最强，在1μg/ml浓度即呈现空斑减少率100%。

抗病毒中药的有效部位或单体成分
目前许多中草药的有效抗病毒成分已经被证实并提纯[12、13]，以下即为一些主要抗病毒中药有效部位或单体成分。
大黄醇提液[14]  研究证明，大黄醇提液在细胞培养上有明显抗病毒作用，对HSV-1的有效抑制浓度为100 p.g/mL，并对HSV-1的感染有预防作用，同时对病毒颗粒也有直接杀伤作用。
甘草甜素[15](GL)也称为甘草酸(G A )  其商品常为甘草酸的钠盐。已证实其具有广泛的抗病毒谱。梁再赋等在培养的RK细胞上研究了甘草酸单钱(MAG)的抗HSV-I作用，实验表明，25mg/ml以上浓度的MAG对RK,3细胞有毒性作用，12.5mg/mL以下浓度的MAG对细胞生长无影响，4mg/mL以上浓度的MAG不但具有直接灭活病毒作用，而且也可抑制细胞内的狂SV-1增殖。
+  茶色素[16]  已知茶色素的初级氧化产物为茶黄素(TF)。目前从TF中分离出3种单体，分别为TF的单没食子酸醋A (TFZA)，B(TFZB)以及TF双没食子酸醋(TF3)。研究结果表明，TF及其没食子酸醋对艾滋病毒(包括HIV-1)的逆转录酶以及各种细胞的DNA和RNA聚合酶活性具有抑制作用。
黄芩素[17]　黄芩是常用中药，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功能。其所含黄芩素(黄芩苷)，属黄酮类化合物，提取方法甚多，现有人用酶法提取，纯度可大于99%。近年来研究认为，其可以抗艾滋病病毒(HIV)，能诱导感染HIV的细胞凋亡
甘草多糖[19]　它也是甘草的成分,具有明显的抗疱疹性口炎病毒、腺病毒3型、单纯疱疹病毒Ⅰ型、牛痘病毒等活性,能显著抑制细胞病变,使组织培养的细胞得到保护。
  甘草皂苷[20]　甘草皂苷是甘草根和茎中所含成分之一，根据报道，其能破坏病毒培养物中的HIV。0.5mg/mL 的甘草皂苷对HIV的增殖抑制率达98%，50%空斑形成抑制值为0.125 mg/mL，科研人员认为，甘草皂苷对病毒的抑制作用可能是通过恢复Ｔ辅助细胞而发挥作用
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1.3 复方抗病毒中药
利用两味或两味以上中药相配伍，研究中药在抗病毒方面的协同作用，最终以取得具有较好临床疗效的新中成药为目的的研究，是目前中草药抗病毒的主要研究方向之一
双黄连粉针剂  本方[21]由金银花、连翘、黄芩组成。研究表明，双黄连粉针剂具有明显抗A3V、RSV、ADV-3、HSV-1、HSV-2、CBV-3、CBV-4、新型肠道病毒71型（EV71）的作用；对Polio V-3、ECHO6V、麻疹病毒（MV）、VSV也有一定的抑制作用。在临床病毒性疾病的治疗中已被广泛应用。
荆防口服液  此口服液[22]由辽宁省兴海制药厂生产。经鸡胚法和体外实验研究表明，对AV（FM1株）有显著的抑制作用；在体内实验研究表明，10g/kg剂量的荆防口服液能有效抑制FM1株引起的小鼠肺炎病变的产生。
抗病毒胶囊  本方 [23]由板蓝根、虎杖、红条紫草、菌陈、苍术组成，方2由黄柏、西洋参、虎杖、黄芪、知母组成。经透射电镜负染法观察发现，两方药物与HSV-2相互作用后，病毒颗粒形状明显改变，出现病毒颗粒变形、大小不均、包膜裸露或破损以及病毒颗粒凝集融合成块或结构模糊不清等。说明此胶囊在体外对HSV-2颗料的形状结构、表面成分和分散度均有显著的破坏作用。
.  热毒清  本方[24]由金银花、鱼腥草、大青叶、蒲公英等药味组成。经体外实验研究、用RT-PCR检测感染细胞的人巨细胞病毒（HCMV）和HCMV感染孕妇的治疗试验研究发现，“热毒清”对HCMV增殖有明显的抑制作用；对HCMV所致细胞病变有明显的抑制作用；使孕妇血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-2（IL-2）迅速恢复正常水平。
病毒清口服液  本方[25]由板蓝根、连翘、贯众、大青叶、金银花、藿香、生地、甘草等10味药组成，体外实验表明，对HSV-1和ADV-3有明显的抑制作用。
病毒清颗粒剂  本方[26]由板蓝根、连翘、大青叶、甘草等10余味药组成。经体外法和鸡胚法实验证实，对ADV-7、RSV、HSV-1、A3V均具有抑制作用；临床应用，对呼吸道感染伴有咽痛、头痛、发热病证者疗效亦十分显著。
菊蓝感冒冲剂  本方[27]由解放军309医院研制。经鸡胚法实验研究表明，其提取液对甲、乙型AV和ADV-3有抑制病毒繁殖的作用；体外实验表明，对ADV亦有抑制作用。
  熊胆粉牛黄丸  本方[28]主要由熊胆粉、人工牛黄、青黛等药味组成。体外实验研究表明，其水提液对ADV有较强的抑制作用，但对RSV（南京株）无效。
  复方冬夏丸  本方[29]由冬夏草、山豆根、板蓝根、黄芪等10多种中药和海洋生物组成。用酒精和水提法得水溶性有效成分，经体外法和间接免疫酶标技术检测，结果表明，对Epstein-Barr病毒（EBV）抗原表达具有显著的抑制作用。
  清温败毒饮  本方[30]由生石膏、生地、玄参、黄芩、牡丹皮、知母、黄连、栀子、淡竹叶、桔梗、甘草组成。郝氏等用清温败毒饮治疗流行性出血热120例，结果：治疗组平均发热天数、尿蛋白转阴天数钧明显短于病毒唑对照组，说明清瘟败毒饮加减治疗流行性出血热疗效显著。
抗传染性法氏囊病毒配方  应如海、蒋作功精选具有较强抗病毒作用和促进机体体液和细胞免疫、诱导干扰素产生、抗菌消炎作用的10余种中草药, 经水提制成复方中药抗病毒合剂，并首先试验用于抗传染性法氏囊病( IBD)。结果表明，抗病毒合剂对传染性法氏囊病毒( IBDV) 有明显抑制作用，并对免疫系统和重要实质器官有明显保护作用。
防治冠状病毒引起的SARS中药复方制剂[31]　2003年SARS流行时，国家中医药管理局曾推荐6个预防性中药处方，在治疗方面，分早期、中期、极期、恢复期，推荐4个方案。付琦等报道，中西药联合治疗SARS，进展期用国药2号，极重期用国药3号，恢复期用国药4号。临床实践证明，中西药联合治疗组治愈率高达95.56%。

中药抗病毒之机理
中草药抗病毒的主要途径可分直接抗病毒途径和间接抗病毒途径两种。直接抗病毒途径是药物对病毒的直接抑制或损伤作用。中药间接抗病毒作用是中药通过对机体免疫系统的调节而起到抗病毒的作用[32、33]，这是中药抗病毒机制中不可勿视的重要方面。

2.1  直接途径  主要是阻断病毒繁殖过程中的某一环节。研究证实，不少中药具有直接抗病毒活性，如荔枝核、黄柏、大黄、丹参、叶下珠、淡竹叶、赤芍、黄芪、绿咖啡豆[34]等。根据病毒在宿主细胞内的增殖过程并结合中药抗病毒的相关研究，可将中药直接抗病毒作用分为三个阶段。
2.1.1  侵入前抗病毒作用  目前研究表明，中药在这个环节中抗病毒的机制主要可分为两类。一类是“直接杀灭”作用，如大黄醇提液中蒽醌类在许多体外实验中证实，对病毒具有直接的杀灭作用。另一类是阻止病毒颗粒吸附到靶细胞的过程。研究表明，中药抗病毒活性成分中的黄酮类，多糖及其衍生物[35]、三萜类化合物及其衍生物[36]、生物碱及甙类等，都是通过阻止病毒颗粒对宿主细胞的吸附过程，而发挥抑制病毒作用的。
2.1.2  胞内抗病毒增殖作用  大量研究证实，硫酸葡萄糖、硫酸半乳聚糖[37]可进入被HSV侵染的细胞内，抑制一种特殊的逆转录酶活性，从而对这种DNA病毒产生抑制作用。

2.1.3  抗表达（溢出）再感染作用  近年的研究报道认为，裂裥菌多糖（Schzophyllan）具有抑制仙台病毒（Sendai virus）在细胞间的扩散作用[38]；甘草甜素对VZV的体外抑制研究指出，病毒感染16h后加入甘草甜素，可抑制病毒从感染细胞向未感染细胞扩散。

  间接途径  有些中草药借助其免疫调节作用，间接地达到抗病毒的目的，如黄芪、人参、白芍、橘皮、黄花蒿[39、40]等。研究证实许多中药如人参、猪苓、黄芪、山药等，均具有促进机体细胞免疫和体液免疫的功能。采用体内和体外实验相结合，利用酶标、ELISA、PT-PCR等检测手段，研究中药有效成分对免疫细胞的激活、活化、诱生干扰素以及对病毒mRNA和DNA表达的影响，从而探讨中药通过免疫系统，实现抗病毒的机制。研究证实，ConA、LPS能诱导脾脏淋巴细胞增殖和T、B淋巴杂交瘤细胞增殖。研究部分中药复方及单体对免疫细胞活化、细胞分化、细胞因子合成、单克隆抗体的分泌等行为的影响，结果表明，研究中药对IL-2、IL-10、INF-γ和部分单抗的产生有明显的作用。另有报道证实，硫酸葡萄糖可刺激T淋巴细胞增殖；硫酸右旋糖酐不仅能激活B淋巴细胞多克隆形成，还能诱导人类外周T淋巴细胞增殖和刺激CD4＋8－T细泡

抗病毒中药的研究思路
中草药的特点是配伍应用，即通过配伍组方来应对病情变化，实现治疗的个体化和整体性。例如虎杖与金银花联用：10%虎杖水煎液对HSV-Ⅰ，HSV-Ⅱ、甲型流感病毒等多种病毒有抑制作用；金银花对流行性感冒亚洲甲型、孤儿病毒有抑制作用，对疱疹病毒也有一定的抑制效果，如果将两药合用，可大大提高抗病毒效果。王志洁等[41]报道，金银花及虎杖直接抑制HSV-1F株及HSV-1株的ED50均比阿昔洛韦 (ACV)ED50小，说明两者的直接抑制作用比ACV强；虎杖和金银花以不同的ED50比值联用时，联用后均小于单用的ED50及ACV的ED50，说明联用效果比单用及ACV药效强。因此，利用几种中草药配伍组成复方，探讨其在抗病毒方面的协同作用是近些年来的研究热点。
抗病毒中药的配伍规律研究应该包括三个层面：复方、药组、有效组份。其中，药组是关键，所谓药组，即由2～3味药组成的，具有密切配伍关系的药物组合，它往往是药效核心，体现了基本的治法原则。弄清了药组，向上有助于相关复方的整体认识，向下利于有效组份及配伍关系的了解[42]。例如银翘散有良好的抗病毒作用，并筛选出银翘散抗流感病毒有效部位群，银翘散抗病毒有效部位群中黄酮类物质为主要成分之一，其可以抑制流感病毒唾液酸酶的活性和抑制膜融合作用。而其中的有效成分牛蒡子素和甘草甜素的单独抗病毒作用弱于银翘散，提示银翘散在各种成分协同下抗病毒作用组方的科学性[43]。因此，加强对抗病毒中药配伍规律的研究是揭示中药的抗病毒原理，研制真正的中药新药的必由之路。
中草药价格低廉，药源广泛，为病毒性疾病的较为理想的治疗药物，最终达到既能杀灭病毒又对宿主细胞无影响的目的。尽管如此，但由于病毒种类繁多、变异频率高，而且中药进入机体后的代谢过程极其复杂，所以，许多中草药不能进行重复试验，易造成不同实验室同一研究的结果间的差异。因此，为繁荣我国抗病毒药物的事业，广大科研工作者必须充分运用飞速发展的现代生物科技，选择合理统一的实验模型和衡量指标，针对病毒感染细胞或机体的不同环节进行广泛而深入的研究。而且相信在中医学理论的指导下，一定能够研发出更多新型抗病毒效果极强的中草药及其方剂。