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关于抗药性问题
抗菌素和合成抗菌药物的发现和使用是20世纪医药领域对人类做出的最伟大的贡献之一。抗药性是指微生物对抗微生物药物产生相对抵抗力的特性，抗药性的产生是自然界的一种规律，依照物种之间互相对抗求生存的法则，既然抗微生物药物（如某霉菌繁殖过程中分泌的抗生物如盘尼西林）能消灭某细菌，那么该细菌就能够产生对付这种药物的方法，如果没有对抗之法细菌必然有灭种之灾。抗药性是物竞天择的结果，自古即有，但是自发现抗生素以后至今由于抗生素的大量使用，使得只有对抗生素产生抵抗力的细菌能够存活下来，于是具有抗药性的病菌就越来越多，人类用来对抗病菌的武器“抗生素”的有效性也就愈来愈低。虽然仍有新药在研发，细菌发展抗药性的速度却不下于人们发明新药的速度。这就是“适者生存”的一种诠释。大千世界，矛盾共生，有矛就有盾。所以，有微生物，就有对抗微生物的药物，有了抗微生物的药物也就会有抗微生物的抗药性出现。反之，有了抗药性就会有继续发现没有抗药性的药物，或出现解除抗药性的方法。因此，对于耐药性人们既要重视，又要正确面对，找出解决抗药性的方法。至今，抗药性的问题已经成为世界上广泛关注的问题，由于其对我们临床用药产生了很大的麻烦所以有必要对抗药性问题进行充分的认识，以其避免用药的无效。
一、抗药性的分类：抗药性分为固有抗药性、获得抗药性、多重抗药性以及交叉抗药性。
1、固有抗药性也称天然抗药性或内源性抗药性,它决定抗菌药的抗菌谱。耐药基因一是由染色体编码介导, 另一是由质粒(plasmid, 又称R-质粒)介导。前者是由DNA或RNA突变引起，如大肠杆菌对喹诺酮类药物抗药（DNA）和结核杆菌对利福平抗药（RNA）。后者的特点是方式多（可以通过转化、转到、结合鸡及易位），发生率高，通常表现在产生失活酶或修饰酶而耐药。这种抗药性的产生在抗菌素还没有出现以前就已经存在，但一般不携带抗药基因，而自抗菌素投入市场以来，质粒已经成为细菌捕获或传播耐药基因的最佳载体。此外，质粒中的许多耐药决定簇来源于其它菌种的染色体基因，如质粒介导的SHV型β-内酰胺酶就是来自肺炎克雷白杆菌染色体。抗药基因不仅可垂直传给子代；更重要的是可在不同微生物的种属间进行水平传播，从而给临床治疗带来重重困难。所以，当前的细菌抗药性的发生日益严重，已经成为全世界共同关注的焦点问题。止今为止,几乎所有微生物或多或少均有抗药株存在。
2、获得性抗药性。对以前敏感的药物，由于微生物与抗微生物药物的不断接触，发生了遗传基因的变化，生存代谢途径发生改变，从而产生了抗药性。获得性抗药性依照耐药程度不同分为相对抗药性和绝对抗药性。相对抗药性是指在一定时间内对同一药物需要的抗菌浓度越来越大。绝对抗药性是指由于突变,即使高浓度的药物对该菌亦无抗菌活性。
3、多重抗药性是指同时对多种常用抗微生物药物发生的抗药性。其主要机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。多重抗药性的出现决定了联合用药的必然; 多重抗药性菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。
4、交叉抗药性是指药物间的耐药性互相传递, 主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。另外，有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药, 但在体内仍具抗菌活性者, 称为假性抗药。
二、抗药性产生的原因： 主要有两大方面。
1、细菌自身原因。 细菌的遗传物质是染色体和质粒。细菌有显著的适应性和惊人的多变性,遗传基因可以自发突变，形成耐药性；还有一些细菌含有耐药性质粒（R质粒），质粒可以从一个细菌转移到另一个细菌，而获得耐药性；不同种属的细菌可以通过转化、转导、接合、溶原性转化等多种方式获得耐药性基因，而获得耐药性。
2 、抗生素的广泛应用和不合理利用 在长期应用广谱抗生素和不合理利用抗生素来治疗疾病时，对抗生素敏感的细菌被大量杀灭，而不敏感和产生耐药性细菌大量繁殖，这样抗药菌株得以保留下来，这是引起微生物抗药性的一个主要原因。长期应用和滥用抗生素的结果是加快了微生物耐药基因蔓延的速度，产生耐药性的细菌愈来愈多。这些年来，耐药率发展迅速，不少抗菌药对某些细菌已几乎无效。
三、微生物抗药性出现的机制：
微生物的抗药机制比较复杂，主要有：
1、产生微生物失活酶：如氨基糖苷修饰酶可使氨基糖苷类失效；目前最重要的β-内酰胺酶是超光谱β-内酰胺酶。由于质粒介导产生的β-内酰胺酶，属获得耐药，来源为DNA的转导、转化、溶原性转化或其他类型的DNA插入，β-内酰胺酶可使β-内酰胺类抗生素失去活性，从而产生耐药性。
2、靶部位发生改变，还有由染色体DNA介导的固有耐药性，主要是由于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）存在mecA基因，它编码产生一种特殊的青霉素结合蛋白PBP2a，对β-内酰胺类药物亲和力很低而产生耐药性。当β-内酰胺类抗生素存在的条件下，正常的青霉素结合蛋白（PBPs）与抗生素结合而失去介导细胞壁合成作用，使细菌死亡；而PBP2a（具有与PBPs同样的整个功能）仍可发挥作用，完成细胞壁的合成，使细菌得以生存，表现为耐药。而S12蛋白改变可以使链霉素耐药。
3、建立靶旁路系统，如细菌新建青霉素结合蛋白2`(PB2`)，使甲氧西林对金葡菌耐药。
4、代谢途径改变, 抗微生物药物可与细菌生长所必须的某些物质结合, 影响其生长繁殖, 如抗磺胺类细菌能利用自已合成的叶酸, 而不需要外源性PABA。
5、膜(壁)通透性降低，如细菌膜蛋白变性、膜孔蛋白(通道蛋白或外膜蛋白)缺如或形成生物膜，使亚胺培南对铜绿假单孢菌耐药。
6、膜泵外排，目前已知有5个家族、20多种外排泵，是四环素、氯霉素、喹喏酮类等最常见的耐药原因，也是细菌产生MDR的主要原因。
只有掌握了抗药性的产生机理，我们才能够在使用抗生素药物时有所启发，并使用针对于抑制、避免和减少这些机制发生的方法及由此方法研制的新的药物来避免抗药性的产生，达到治疗和长期有效的目的。
由于抗生素的广泛应用和不合理利用是引起微生物抗药性的主要人为因素，而且，抗生素的大量滥用除引起抗药性问题外同时发生的是抗生素的毒副作用在进一步加大、严重影响畜禽和人类的身体健康。所以，解决抗微生物药物的正确使用问题是当前（兽）医学界的重大问题，值得大家共同正确面对，只有正确解决抗生素的滥用问题，抗药性的问题才能真正得到解决。
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发表于 2009-4-7 22:45:44
发表于 2009-4-7 23:03:03
