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发表于 2009-2-14 18:19:27
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来自： 中国山东滨州
氟苯尼考（Florfenicol）是一种动物专用广谱抗菌药，为氯霉素的第三代产品，1990年首次在日本上市，我国也已批准该药用于鱼类、牛、猪等动物的细菌性疾病。
由于氯霉素具有严重的导致再生障碍性贫血和免疫抑制等不良反应，故在食品动物生产中禁止使用。经研究证明，氯霉素化学结构中引起再生障碍性贫血的主要基团是芳香环上的对位硝基，而氟苯尼考则以CH3SO4 取代了NO2基团，使化学结构发生了改变，故不再产生再生障碍性贫血的不良反应，因此，氟苯尼考在动物疾病防治上具有广阔的应用前景。
一、抗菌特性
1.对革兰氏阳性菌及阴性菌皆有强大的杀灭作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性螺旋体、立克次氏体、阿米巴原虫等均有较强的抗菌作用。
2.体内外试验表明，其抗菌活性明显优于氯霉素、甲砜霉素和常用抗菌药物。
3.速效，氟苯尼考肌注1小时后血液中可达治疗浓度，1.5~3小时即可达药峰浓度；长效，一次用药有效血药浓度可维持20小时以上。
4.能透过血脑屏障，对动物细菌性脑膜炎的治疗效果非其它抗菌药能比。按推荐量使用无毒副作用，可用于动物因细菌感染引起的全身各部位感染的治疗。
二、药理学
（一）药效学
氟苯尼考为氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱与氯霉素和甲砜霉素相似，能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的－OH，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受该酶影响而被灭活；而乙酰转移酶又与细菌质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性，而且对许多氯霉素耐药菌株仍然敏感。
氟苯尼考对猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为0.2~1.56微克/毫升，最佳抑菌浓度为0.39微克/毫升。对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠杆菌、沙门氏杆菌、克雷伯氏菌亦有效。王丽平等（2003）应用微量稀释法测定了氟苯尼考和TMP对11株畜禽常见病原菌（大肠杆菌C44103、大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌C28001、金黄色葡萄球菌C26112、大肠杆菌O2、大肠杆菌O8、大肠杆菌分离株-猪、大肠杆菌分离株-鸭1、大肠杆菌分离株-鸭2、金黄色葡萄球菌分离株、禽巴氏杆菌分离株）的最小抑菌浓度。结果表明，氟苯尼考对11株常见病原菌有较强的抗菌活性，其MIC值均小于8微克/毫升，联合药敏实验结果表明，氟苯尼考与TMP连用后，对大多数细菌（金黄色葡萄球菌分离株、大肠杆菌分离株-鸭2除外）的抑菌效果呈协同或相加作用，无拮抗现象。
（二）药动学
氟苯尼考具有速效、长效的特点，内服、肌注吸收快，半衰期长，在体内能维持较长时间的有效血药浓度（可维持20小时以上），不引起骨髓抑制或再生障碍性贫血。吸收良好，体内分布广泛，部分器官浓度较高，主要经肝、肾代谢，少量随粪便排出。对革兰氏阳性菌、阴性菌及支原体均有抗菌作用，高浓度时对本品高度敏感的细菌也呈杀菌作用。
氟苯尼考因动物种类及给药方式不同，其药代动力学略有差异。猪内服几乎完全吸收，饲喂不影响其生物利用度；静注及肌注的消除半衰期分别为6.7、17.2小时。鱼口服(10毫克/千克体重)达峰时间为10.3小时，生物利用度96.5％，药峰浓度4.0微克/毫升，消除半衰期(t1/2β)为12.2小时。
Craene（1997）报道牛单剂量静注氟苯尼考（20毫克/千克体重），能很好渗透进入脑脊液中，峰浓度（Cmax）为4.67±1.51微克/毫升，平均滞留时间为8.7小时，对嗜血杆菌能维持有效血药浓度20小时，可作为治疗脑膜炎的首选药物。通过对氟苯尼考在泌乳奶牛的药动学研究（Soback,etal,1995）表明，乳房灌注给药吸收优于肌注，而且血浆浓度显著高于静注4小时后的血浆浓度，生物利用度（54％）高于肌注生物利用度（38％）。肉仔鸡口服氟苯尼考（30毫克/千克体重）后，生物利用度为55.3%，血浆蛋白结合率为18.5%，注射氟苯尼考（30毫克/千克体重）后，生物利用度为96.6%（Afifi,1997）；巴氏杆菌感染的鸭肌注氟苯尼考（30毫克/千克体重）后，生物利用度为73%，高于健康鸭。
三、临床应用情况
在猪病上的应用 氟苯尼考被推荐为巴氏杆菌病(猪肺疫)、猪传染性胸膜肺炎和副猪嗜血杆菌病的首选药物，特别适用于对氟喹诺酮类及对其他抗菌药物有耐药性细菌的治疗，ueda（1995）以50克/吨混饲治疗人工诱发的猪放线杆菌性胸膜肺炎，治愈率达100％；而甲砜霉素治疗组（200克/吨）的治愈率低于50％。氟苯尼考对胸膜肺炎放线杆菌有较高的抗菌活性，MIC为0.25微克/毫升（Veda,etal,1995;Barigazzi,etal,1996）；对链球菌的MIC为0.5微克/毫升（Barigazzi,etal,1996）。
氟苯尼考也可用于治疗各种链球菌(肺炎)、支气管败血波氏杆菌(萎缩性鼻炎)、肺炎支原体(猪喘气病)等引起的呼吸道疾病；沙门氏菌病(仔猪副伤寒)、大肠杆菌病(仔猪黄、白痢，仔猪水肿病)及其他敏感菌所引发的肠炎等消化道疾病；猪链球菌病、葡萄球菌病、渗出性皮炎(油脂猪)及其他全身感染性疾病；脑膜炎与脑炎；大肠杆菌及猪放线杆菌等导致的泌尿道感染；猪痢疾密螺旋体引发的猪痢疾(血痢)。
在禽病上的应用 对鸭浆膜炎有良好的疗效，尤其对呼吸系统感染、肠道感染以及沙门氏菌引起的白痢疗效显著。祝俊杰等（2004）以试管法测定20%的氟苯尼考可溶性粉和10%的氟苯尼考预混剂对鸡大肠杆菌O78的最低抑菌浓度（MIC），然后对实验性鸡大肠杆菌病病鸡进行治疗试验，内服5天，每天2次，结果表明20%氟苯尼考可溶性粉和10%氟苯尼考预混剂MIC均为16毫克/千克，以氟苯尼考可溶性粉1.0克/千克、0.5克/千克给鸡饮水后，对大肠杆菌病的治愈率分别为93.3%、83.3%和70.0%，药物对照组治愈率为80.0%，感染对照组的死亡率高达60.0%。
在临床疗效试验中，氟苯尼考长效口服液和注射剂组的死亡率低于感染对照组和丁胺卡那霉素对照组(P＜0.01)，治愈率，有效率高于感染对照组和丁胺卡那霉素对照组(P＜0.01)，表明氟苯尼考长效制剂对鸡大肠杆菌病有很好的疗效。
临床给药剂量的确定主要依据药物的体外抑菌试验和药动学研究结果，氟苯尼考一般推荐治疗剂量为肌肉注射20 毫克/千克体重，内服给药剂量，吴南洋等报道，对自然发病的鸭疫里氏杆菌病，早期混饲给药（50毫克/千克饲料)、以注射剂饮水给药（50毫克/千克)治疗，有效率分别可达85%和100%；本试验对人工诱发鸡大肠杆菌病，用氟苯尼考预混剂混饲给药（100毫克/千克)、氟苯尼考可溶性粉饮水给药（100毫克/千克)的有效率分别为70%和90%，试验中给药方案与临床实际给药情况相符。因此，对家禽大肠杆菌病，在发病早期或病情较轻时，可以采用氟苯尼考100毫克/千克混饲给药，发病较急或病情较重，动物采食量下降时，可用水溶性粉、口服液等制剂（100毫克/千克)饮水给药，必要时采用注射给药（20毫克/千克）。
不同氟苯尼考制剂的差异疗效试验结果表明，预混剂组、可溶性粉组及注射剂组的死亡率均显著低于感染对照组，而有效率显著高于感染对照组的自愈率（P<0.01)，说明氟苯尼考预混剂、可溶性粉及注射剂均对鸡大肠杆菌有较好疗效。但与注射给药和饮水给药相比，混饲给药的有效率为70%，显著低于前两组（P<0.05)，由于本试验为人工诱发的鸡大肠杆菌病，发病时鸡只采食量减少，但仍能正常饮水。故饮水给药能保证鸡体内较高的血药浓度，混饲给药则由于鸡只采食量不足，给药剂量实际不足，导致两种内服制剂实际疗效出现一定差异。另外，本试验所用饮水剂为氟苯尼考的固体分散体，载体材料使氟苯尼考以分子状态均匀分散，增大了药物的溶解性和溶出速度，也有利于药物的吸收。注射剂的治疗效果比较理想，但给药不方便、治疗成本高、对动物有不良应激反应。
对牛呼吸系统疾病的应用 Hass（1996）等报道氟苯尼考以20毫克/千克体重的剂量肌注治疗牛呼吸疾病，其治愈率（80％）显著高于阿莫西林治疗组（50％）。Madelent等（1997）报道以同样剂量治疗呼吸系统疾病，氟苯尼考治愈率（91％）也显著高于螺旋霉素（41％）。试验结果表明氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌等引起的牛呼吸道疾病及腐蹄病有明显的疗效。Craene（1997）报道牛单剂量静注氟苯尼考（20毫克/千克体重），能很好的渗透进入脑脊液中，对嗜血杆菌能维持有效血药浓度20小时，可作为治疗脑膜炎的首选药物。氟苯尼考在泌乳奶牛的药动学研究（Soback,et al,1995）表明，乳房灌注给药吸收优于肌注，而且血浆浓度显著高于静注4小时后的血浆浓度，生物利用度（54％）高于肌注生物利用度（38％），这对于乳房灌注给药治疗牛的乳腺有重要意义。
在水产养殖上的应用 用于治疗黄尾鱼的假核性巴氏杆菌病及链球菌病、自然爆发的的大西洋鲑鱼疖病效果显著。口服给药对黄尾鱼巴氏杆菌感染、鳗迟钝性爱德华氏菌感染、金鱼鳗弧菌性感染、鲑杀鲑弧菌性感染均有良好的保护作用，疗效超过其他常用抗菌药物，对鱼虾杀鲑产气单胞菌、鳗弧菌、杀鲑弧菌、爱德华氏菌等有效。
四、给药途径和剂量
混饲给药 预防按30~50毫克╱千克饲料添加为宜，连用5~7天，最长2周。治疗时，按60~100毫克╱千克饲料添加，连用5~7天。特殊情况下，有的专家推荐最大剂量可用400毫克╱千克饲料，用药时间最长不能超过3天。国内有关报道氟苯尼考用到推荐量的10~20倍，也能保证人畜安全。值得注意的是混饲要特别重视混合均匀度，确保药物充分扩散、分布均匀。
混料或混饮，牛，羊，猪按每100克拌料200千克或对水400千克；犬、家禽按每100克拌料200千克或对水400千克。鱼类混饵浓度每100克本品拌料200~300千克，每天两次，连续应用3~5天。
注射给药 动物颈部肌肉或皮下注射按20毫克╱千克体重用药（以有效成分计，下同）每隔48小时一次，连用2次，一般情况下不应超过两次。每个注射部位不应超过10毫升，不宜超大剂量使用，不得用生理盐水或注射用水稀释。
药浴 鱼、虾等水生动物，全池泼洒，每千克水中加入0.5~1毫克(净含量)，2天1次，3次为1疗程。
五、使用注意事项
与大环内酯类、林可胺类及双萜类半合成抗生素——泰妙菌素联合用药可产生拮抗作用。不可与β－内酯胺类及氟喹诺酮类联合用药，因氟苯尼考是抑制细菌蛋白质合成的速效抑菌剂，后者属繁殖期速效杀菌剂。在前者的作用下，细菌蛋白质合成迅速被抑制，细菌停止生长繁殖，使后者的杀菌作用减弱。
不能与磺胺嘧啶钠混合肌注，口服或肌注给药时忌与碱性药物合用，以免分解失效。也不宜与盐酸四环素、卡那霉素、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静脉注射，以免发生沉淀和降效。
肌肉注射后可引起肌肉变性、坏死，因此，可颈部与臀部深部肌肉交替注射，不宜在同一部位重复注射；
氟苯尼考可能有胚胎毒性，妊娠期及哺乳期家畜慎用，家禽在产蛋期禁用。在病猪体温较高时，配合解热镇痛药及地塞米松使用，效果更佳；
对猪传染性胸膜肺炎发病初期使用混饲给药，可适当提高添加量，每吨饲料可添加氟苯尼考(效价)100克，(最好再配合强力霉素200克)，连用7天，然后将剂量减半，再继续使用2周，具有较好效果；
在防治猪呼吸道综合征方面，有人推荐氟苯尼考与阿莫西林、氟苯尼考与泰乐菌素、氟苯尼考与泰妙菌素合用，这种方法欠妥，因为从药理学的角度讲，两者不可联合应用。但氟苯尼考可与四环素类，如强力霉素联用，有协同作用。
氟苯尼考有血液系统毒性，虽然不会引起不可逆的骨髓再生障碍性贫血，但其引起的可逆性红细胞生成抑制却比氯霉素更常见，因此，疫苗接种期或免疫功能严重缺损的动物禁用；
氟苯尼考有较强的免疫抑制作用，约比氯霉素强6倍；
长期使用可能会引起消化机能混乱和维生素缺乏或二重感染；
在防治猪病时，要按照规定的剂量和疗程给药，不能滥用，避免产生不良后果，肾功能不全的患畜要减量或延长给药间隔时间；
当饮水给药时，注意配比浓度，用药期间以只含药物的饮水作为畜禽的唯一水源；
如遇低温，发现溶解速度较慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出，只需稍微加温（不超过45°C），即可全部快速溶解。所配溶液最好在48小时内用完。个别动物使用后可能会出现短暂的食欲下降，饮水减少或腹泻，肌注部位略有疼痛和轻微的组织反应现象，这些都属正常，停药后即可恢复正常。
氟苯尼考在治疗剂量内使用，无毒副作用，对环境无危害。 美国FDA规定，停药期为28天。我国农业部有关规定（暂定）：畜禽为 30 天；肉鸡为 10 天；水产类为 7 天；不同年龄和体重的猪均可使用，但育肥猪最好不使用，更不能长期使用，避免药物残留。 |
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发表于 2009-2-14 19:14:59
