氟苯尼考原料中的甲砜霉素残留对食品安全的影响？

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氟苯尼考原料中的甲砜霉素残留对食品安全的影响？
原创： 李匡翎  兽药药理与处方技术  2019.10.27

在酰胺醇类抗生素里，主要有氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考三个品种，目前尚处于开发过程中的氟苯尼考琥珀酸钠，也只是氟苯尼考的一个衍生物。在这类抗生素中，现在只有氟苯尼考是动物专用抗生素；氯霉素和甲砜霉素这两个药物，都有人用制剂在生产和使用。如果按酰胺醇类抗生素的发展历程，以及该类药物在敏感性及安全性等方面的进化来分的话，酰胺醇类抗生素可以分为三代。
第一代是氯霉素及其酯。这一代酰胺醇类抗生素，具有明显的可致再生障碍性贫血的药物副作用。这个副作用的产生，主要是由氯霉素分子中的对位硝基所引起的。

第二代是甲砜霉素及其酯或盐。那么，由于第一代氯霉素对机体存在较为明显的可致再生障碍性贫血的副作用，这种副作用不仅影响着人的健康也影响着动物的健康。因此，在上个世纪的早些时候，农业部就发布公告“禁止在食品动物养殖过程中使用氯霉素”。
后来，科学家通过对氯霉素可致动物再生障碍性贫血的副作用原因的研究，发现是氯霉素药物分子中的对位硝基（-NO2）是造成这一副作用的直接原因。于是，通过对其进行化学修饰，用CH3SO2—基团取代了硝基（-NO2）。这样就消除了氯霉素的这一严重不良反应，从而开发出了新的（第2代）酰胺醇药物——甲砜霉素。

第三代是氟苯尼考及其衍生物等。然而，随着甲砜霉素的广泛使用，该药的耐药性问题开始突出。甲砜霉素的耐药性是如何产生的？只有找到这个原因，搞清楚其产生耐药性的机理，才能寻找可能的解决办法。这个问题对科学家开发出新一代的酰胺醇类新药，提出了新的、更大的挑战。
人类与病原抗争的历史就是，细菌对一种药物接触多了，也就会进行识别、记忆和想方设法逃避其抗菌作用，也即是逐渐对该药产生免疫作用，即专业解释的叫“耐药”。可是，魔高一尺、道高一丈，好像这是一个历史永续的循环。就像动物、生物甚至植物，有生就有死、有死就有生，其实神奇的自然界都是处在大小不同的循环当中的。

因此，开发没有甲砜霉素耐药缺陷的更新的酰胺醇类新药，就又摆在了全世界科学家们的面前。于是，通过广大科学家们的研究就发现，导致甲砜霉素耐药的原因和机理是：细菌通过产生一种“对乙酰转移酶”的物质，对甲砜霉素药物分子中的“丙烷链3碳位”上的羟基（-OH）进行灭活。致使甲砜霉素的抗菌活性降低，从而产生耐药性。
那么，找到了细菌对甲砜霉素产生耐药的根本原因和机理，就为开发更为敏感和安全的新一代酰胺醇类抗菌药指明了方向。经过科学家们不懈的研究和筛选各种方案，最终他们找到了一个可有效解决甲砜霉素耐药的途径。那就是以F原子取代甲砜霉素药物分子中的、易致耐药的、丙烷链3碳位置上的羟基（-OH），可有效避免耐药细菌产生的“乙酰转移酶”对甲砜霉素的灭活作用。

于是，新一代的酰胺醇类新药——氟苯尼考就开发出来了。因此呢，氟苯尼考除了它的大名以外，它也有几个小名氟洛芬、氟洛芬尼、氟甲砜霉素等。特别是“氟甲砜霉素”这个称呼，是不是听着和“甲砜霉素”非常接近？它们之间就是同样位置的取代基上，一个是羟基（-OH）一个是F原子的区别。这么微小的差别，又F原子是个活性基团，因此在氟苯尼考原料生产过程中，很难避免丙烷链3碳位置上不会接入羟基。

那么，在氟苯尼考原料生产过程中，少量的甲砜霉素就会成为氟苯尼考生产合成过程中的副产物，在原料质量控制标准中叫“有关物质”或“杂质”。原料厂家在氟苯尼考原料生产工艺的最后，一般都有一个重结晶、精制环节，以期最大限度的、把原料生产过程中产生的杂质给尽量除去。当然，这个杂质的去除只是一个限度，不能彻底避免氟苯尼考原料中不含甲砜霉素。

因此，针对这种情况，在当初氟苯尼考新药确定原料质量控制标准和国家针对氟苯尼考原料确定行业标准时，只规定了“有关物质”或“杂质”的残留限度。也就是说，只要氟苯尼考原料中所残留的甲砜霉素及其它残留物等非氟苯尼考组分，不超过法典标准要求的限度，则对食品动物养殖使用氟苯尼考产品后，对食品安全是没有影响的（GB 31650—2019 ，甲砜霉素鸡肉残留限度＜50ppb）。

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再生障碍性贫血，是氯霉素，甲砜霉素，氟本尼考，共有的副作用，各有轻重，氯霉素最大，但对化脓性链球菌特效，如:骡马急性肠炎，一针下去，五分钟见效，是甲砜霉素，和氟本尼考无法比地。