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本帖最后由 共享精神 于 2018-6-9 15:52 编辑
饲用抗生素替代物作用机理及其应用 呙于明教授，博导 （中国农业大学动物科技学院院长，动物营养学国家重点实验室副主任，国家肉鸡产业技术体系饲料营养研究室主任）
饲用抗生素替代物 1、抑杀病原菌类： （1）酸化剂（有机酸、生酸物质、产酸微生物）、植物提取物（挥发油、生物碱等） （2）破坏病菌细胞膜结构和通透性，改变细胞内环境，导致生化代谢异常、或DNA复制或转录异常，结构性和功能性物质合成受阻。
2、竞争性排除病原菌 （1）竞争宿主肠粘膜结合位点； （2）竞争微生物自身所需养分； （3）代谢产物对病原菌的抑制。
3、微生态营养调控 （1）营养性寡糖、有机酸、酶制剂 （2）消除非淀粉多糖的“笼子”效应； （3）释放更多动物可利用营养素； （4）产生益生元自养有益菌； （5）减少病原菌可利用物质。
4、阻断病原菌黏附 （1）菌毛或纤毛上凝集素（粘附素）：识别D-甘露糖、2-乙酰氨基-2脱氧-D-半乳糖、L-岩藻糖、唾液酸等单糖或寡糖。 （2）病原菌黏附机制：肠上皮细胞膜糖蛋白或糖脂含有以上单糖或寡糖类黏附位点。
5、增强动物免疫机能 （1）维生素微量元素等营养素：适宜剂量； （2）免疫多糖、黄酮类：激活免疫系统、促进内源防御肽表达，抑菌抗炎。
谈禁抗，就是怎么对付好微生物 抗生素的应用效果主要有两点：1.抗菌、保健，提高存活率；2.促生长、增产量、提高饲料转换效率。这些都是与我们经济效益密切相关的指标，作为饲料添加剂有非常重要的意义。试验研究表明，在无菌的饲养条件下，抗生素是无效的。如果没有病原菌，我们就不需要抗生素。
那么我总结了一句话：我们谈抗生素，就离不开病原菌或微生物，我们谈禁抗，就是怎么对付好微生物。
对蛋白结构的解析，让对付超级细菌成为可能 抗生素的使用最令人担忧的就是耐药性的问题，2010年就报道了耐药基因的存在。去年，美国报道我们的王牌抗菌素——粘菌素的耐药基因：mcr-1，引起了我们的恐慌。在医疗上，粘菌素是在其他抗生素都无效的情况下，才使用的抗生素。如果细菌对王牌抗菌素都产生耐药性的话，我们很多病都没法治疗了。为什么这个耐药基因这么厉害？因为它编码一种蛋白叫磷酸乙醇胺转移酶，这种蛋白降低了粘菌素和脂多糖（存在与革兰氏隐形细菌细胞壁中）亲和性从而导致细菌对粘菌素不敏感。澳大利亚的专家对耐药基因编码的蛋白进行了结构解析，今年二月份就有一篇杂志上有报道。如果可以改变蛋白结构，这个酶（即耐药基因编码的蛋白）就会失活，所以结构的解析对未来开发有效的对抗这种耐药性基因的药物意义重大，这就是新一代的超级抗菌素产生的科学基础。
替抗产品作用机制 我们努力寻找的抗生素的潜在替代物，可大致分为三大类，一类就是益生菌及其营养物质，二类就是针对病原菌粘附的阻断剂或者抑杀物质，第三类就是增强宿主免疫功能的物质。都跟微生物有关，下面主要介绍作用机制。
首先介绍益生菌竞争性排斥病原菌的机制，主要有三种模式，第一种就是抢地盘，竞争宿主肠黏膜结构位点，在空间产生竞争优势；第二点是竞争微生物所需的养分；第三点是微生物产生代谢产物，如有机酸、细菌素、抗菌肽，这些代谢产物会对其他的菌产生抑制作用。从益生菌的使用情况来看，通过这三种模式都可以构建益生菌优势菌群。
我们都知道狮子是吃牛和羊的，但是在非洲广袤的土地上，有不少狮子被牛踩死了，就是力量的对比，看谁多。
比如说发酵乳杆菌，在家禽中最常见的病是坏死性肠炎，如果饲料中添加发酵乳杆菌，即使它存在坏死性肠炎的罪魁祸首——产气荚膜梭菌，它的肠道也是相对健康的。从微观上看肠道结构，在坏死性肠炎组饲喂乳酸菌，肠细胞之间的紧密连接蛋白的表达量是正常，所以发酵乳杆菌保证肠道最基本的物理结构。紧密连接蛋白反映了肠道上皮的通透性，通透性太大，一些毒素、有害物质会穿过肠黏膜进入血液，继而产生败血症等，导致较高的死亡率。用了益生菌后，电阻值增大，通透性减小，屏障功能增强，对外源有害物质的阻断能力增强了。有研究报道，肠道微生物对于温度是有感知能力的，高温条件下肠道微生物的变化趋势是，有害菌增加，有益菌减少。这种情况我们有必要使用益生菌，减少对抗生素的依赖，矫正肠道微生物的紊乱。
第二种机制就是粘附阻断排除病原体机制。在细菌或者病原菌的纤毛上都存在一个化学物质，叫凝集素，它由一些糖组成的，是病原菌能够跟动物产生互作的物质基础。我们研究营养或者其他的什么也好 ，物质基础就最重要的。通过研究，病原菌没有粘附就不会产生互作，也不会致病，如果不让它粘附，有害微生物即使在肠道中存在那也是安全的。如果存在一个物质，跟凝集素上的糖的结构相同，那么病原微生物就可能跟这个物质结合，从而剥夺了它动物肠黏膜结合的机会，然后就被排出体外了。比如说甘露寡糖，它跟抗生素效果相当，而且它能够跟抗生素 联用还有加强效应。
第三种是抑杀病原菌的机制。这个就比较多了，有酸化剂、植物提取物（挥发油、生物碱等等），主要机制就是破坏病菌细胞膜的通透性，改变细胞内环境，导致生化代谢异常，或者DNA复制转录异常，结构性和功能性物质合成受阻，病原菌无法增殖，甚至死亡。我举几个例子， 比如说丁酸及其相关产品，它的作用就是短链脂肪酸供能和酸化剂抑杀病原菌。在加了丁酸后，特别是包被的丁酸后，肠道里沙门氏菌的数量减少了。
我们开发的最基础的原则是学习大自然，它本来在什么地方呆着的，我们就要把它送到那个地方去。
这类产品很讲究它在哪个位点发生作用，因为丁酸在胃肠道里的作用位点在后肠道，所以要把丁酸送到后肠道，才能产生抑菌作用，所以丁酸的产品必须是包被的或者是缓释的，因为它在胃里或者十二指肠里会被很快吸收掉。它除了作为酸化剂抑杀病原微生物以外，它还有一个很重要的作用，它可以促进内源防御肽的生成。所以丁酸除了杀菌，还可以增强动物本身的防御能力。植物精油种类很多，我就说说我们实验室的，比如说香芹酚和麝香草酚，在体外试验中已经证明，它有广泛的杀菌作用，即便是产气荚膜梭菌也能被有效抑制，只是抑菌浓度有差异。
第四个方面是增强动物免疫功能的机制，主要是免疫多糖和黄酮类这两大类，作用机制比较复杂，笼统的讲就是激活免疫系统，促进内源防御肽的表达。15年前，我在美国做了一个研究：β-1,3/1,6葡聚糖它能够促进肉鸡小肠粘膜的T淋巴亚群：CD4、CD8的发育分化，这是对粘膜免疫非常重要的一个指标，对动物机体内巨噬细胞的活性有很强的激活作用。但免疫功能上调得太多，要消耗养分，会出现生长性能的下降，产蛋率、产奶率下降，这就是氧消耗太多。
所以，激活免疫系统不能太强，适度的把握非常关键。
第五点是架构肠道机械屏障。它不属于抗生素替代物，但是是抗生素增效剂。肠道细胞有双向渗透的作用，营养物质可以穿透，有害物质必须隔在外面，这都是靠机体主动调节，靠一些蛋白来控制。这个蛋白叫紧密连接蛋白，这个蛋白表达量多少，会影响通透性的强弱，通透性太大，这种屏障功能就没有了，所以病原菌就会穿透，导致动物产生疾病。
我们在用一些抗生素替代物的时候，需要和微量元素、功能性氨基酸、营养性益生元、益生菌代谢产物、酶制剂等配套使用。因为它们可以强化这个机械屏障。
比如说锌元素，它的缺乏会导致炎性因子容易表达，基因容易启动。炎性因子表达后会抑制紧密连接蛋白的表达量。在我们的试验研究中，从种鸡开始使用锌，它的作用可以一直延续到下一代，而且有机锌的效果要比无机锌的效果好。还比如说有一种紧密连接蛋白就会随着锌的添加而表达量上升，内毒素的表达量与紧密连接蛋白呈负相关。还有精氨酸的免疫调节作用大家可能听说过，它是一氧化氮的前体物，在免疫系统中充当非常重要的作用。另外还有谷氨酰胺，通过调节信号通路调节肠道机械屏障。
酶制剂是西方科学家认为是替代抗生素比较理想的物质，使用条件是饲养环境是相对清洁的。 最基本的功能： 一、释放养分，供动物利用，提高饲料转化效率； 二、减少细菌或者病原菌能够利用到的养分，特别是产气荚膜梭菌，有些氨基酸它自己不能合成，必须依靠肠道食物供给，如果食品中氨基酸含量少，这个病原菌就不能增殖。我们用了酶制剂后，更多的养分给动物吸收了。 三、酶制剂可以释放一些益生元，供内源有益菌的利用，比如说寡糖。 四、有一些酶制剂可以转化一些有机酸或者其他杀菌的物质，比如说葡萄糖氧化酶，它就可以转化生成葡萄糖醛酸和双氧水，都具有杀菌功能。
总结
1、尚无任何单一一种饲料添加剂可替代饲用抗生素； 2、系统营养技术方案可有效替代抗生素改善肠道健康； 3、空气、饲料、饮水、环境清洁是无抗养殖的关键保障。 来源：呙于明老师演讲内容
附 欧洲饲料禁抗十年，中国该学什么？ 在4月17-18日“颐和论坛-第五届动物营养与健康养殖峰会上”其中有一个互动话题，引起行业极大的关注：“饲料无抗+健康养殖的一体化方案思考与实践”，现场我们请到8位行业非常有实战的家禽和猪的企业技术领导和大家现场做了互动交流。今天我们再结合邵彩梅博士在2016年发表在《中国畜牧杂志》的一篇文章，或许能带给您更全的思考和作法。
饲料中禁抗，从原则上说不是难事，但落实到现场养殖中则并不容易，最大的风险会落在管理不良和生物安全防护差的养殖场，最大的压力是在仔猪断奶阶段。建议饲料禁抗要给出时间表，视国情、视动物和视阶段不同对待，平稳过渡，以避免对养殖行业产生大的应激。
饲料中使用抗生素或抗菌药物（以下统称抗生素）的历史已有近60年。总的来看，饲料中使用抗生素的有效性、效果的稳定性以及成本的低廉，是目前其它单一新型饲料添加剂产品所不能比拟的。但多年来饲料中长期、多品种复合添加抗生素产品也引起了极大的隐患，如：动物耐药性的产生导致使用效果的下降、畜产品中可能的抗生素残留引起的食品安全风险、对动物本身免疫力的抑制造成的二重感染等。尤其2015年3月美国麦当劳公司宣布所有1.4万家美国门店将在未来2年内逐步停止采购在饲养过程中使用人用抗生素的鸡肉产品，在行业再次引起了热议，饲料禁抗和养殖环节降低抗生素用量的呼声再被高度关注。本文整理了欧洲饲料企业禁抗后遇到的问题和采取的相关措施，结合我国养殖业现状，提出我国畜牧饲料行业应该关注的重点和应做的准备，并对行业禁抗管理提出个人观点和建议。
欧洲饲料禁抗历史及目前处方用药减量进程 1986年，瑞典基于食品安全的考虑，在没有充分证据的情况下，规定畜禽饲料中全面禁用饲用AGPs（抗生素作为促生长物质），成为世界上第一个不准使用AGPs的国家。随后，丹麦于2000年开始在畜禽饲料中全面禁用抗生素，早于其它欧盟国家6年。1999年，欧盟宣布，从1999年7月到2006年1月1日，饲料中仅允许使用4种抗生素产品：莫能菌素、盐霉素、黄霉素、阿维拉霉素（效美素），从2006年初开始法律上全面禁止抗生素在饲料中的使用（图1）。 图1还显示了几个发达国家关于抗生素限制使用的时间表。2011年7月，韩国宣布了饲料抗生素禁用通知（韩国从1991年起对肉类产品进行抗生素残留检测，从2005年起逐渐减少允许使用的抗生素药物数量与种类，2011年宣布禁用通知）；2013年美国FDA发出了自愿禁用指导书，要求2017年起在现场处方用药中停用人类抗生素药品，等等。
通过调研还了解到，欧洲某些畜牧发达国家（如荷兰），已经开始了更严格的现场处方用药的减量措施，比如荷兰行业协会规定从2011年9月份开始，不再允许饲料企业为养殖场定制加药饲料等措施。 那么，欧洲饲料禁抗后，养殖生产性能和抗生素用量的变化如何呢？首先是先行者瑞典，在1986年禁抗后的前几年，以猪为例，平均日增重下降，料肉比提升，死亡率增加，断奶日龄不得不延迟1周。其次，丹麦实施饲料禁抗后，猪场在生长育肥阶段的成绩影响不大，据统计，62%的猪场这个阶段的日增重和死亡率无明显变化，只有12%的环境条件差的猪场出现了问题久久不能解决，而另外26%的猪场经过几个月的调整，生产成绩也跟上来了。但仔猪阶段产生的问题和困难很大，表现为死亡率的提高和日增重的降低，母猪年提供断奶仔猪数（PSY）下降等（见表1）。除了猪场生产性能的下降，现场抗生素的用量略有增加。
由图2 可以看到，1996—2001年，丹麦现场处方用药的年用量是不断增加的，以有效成分计算，从48t增加到了94t（2001年）；但饲料和养殖现场的抗生素总用量是降低的，从1996年的154t，下降到了2001年的94t。
由图3可知，1999—2006年，在法律上规定饲料禁抗之前的这7年，养殖业和饲料业已经在着手做各种准备工作和实践，现场养殖的问题增多，到2007年处方抗生素用量达到最高峰，治疗用药量提升了约40%，2007年后，养殖场用药量开始逐年小幅度下降，直到2011年荷兰法规又有了更严格的规定，即禁止饲料厂为养殖企业生产加药饲料，对注册兽医师的年用药量进行记录、统计和评分；根据养殖企业处方用药量的多少进行排名等措施，强行降低处方用药的使用量。到2014年底用药量明显降低，与2009年相比，降低了58%。可以看出，通过立法等强制手段，逐步减少抗生素总体用量是欧盟畜牧发达国家的共识。
当然，欧盟各国养殖环节降抗的节奏并非步调一致，以上介绍的荷兰严格降低抗生素的措施是荷兰行业协会的自我规定和约束，不是欧盟的法规。通过调研欧洲不同国家的饲料企业禁抗执行情况发现，畜牧业发达国家和不发达国家，东欧和西欧国家，禁抗法规执行情况有所不同，那些养殖分散、设备设施落后的国家，在仔猪断奶阶段仍会在饲料中使用抗生素和高锌日粮来解决现场的问题。而丹麦、荷兰等国家则自行规定了更严格的现场降低抗生素的各项措施，制定了养殖场的用药量全国排名制度，对于每年每头猪或者每只鸡用药量多的养殖企业给予红黄牌管理制度，对注册兽医师也进行严格的用药量监管，如果开出的处方药太多，兽医师需要重新参加培训、重新审查资质（据调查了解，丹麦比荷兰执行得更到位）。一旦养殖场发生问题，兽医必须到现场诊断检查动物后才能开具针对性的药物处方，严禁处方药中使用对人类健康有风险的抗生素，要求各农场严格制定和执行健康计划，不断提升生物安全防护级别，以减少抗生素的使用总量。应该说，完善的兽医师队伍和兽医师资质管理支持了欧洲的禁抗行动。同时，欧洲发达国家在养殖现场采取的各项措施和养殖模式的不断升级是禁抗和减抗的根基，对我国的抗生素管理和各层级企业做好禁抗准备工作具有借鉴意义。
欧洲饲料企业禁抗后的技术措施 2.1 不同动物或者不同生理阶段区别对待
国内外一样，在各种动物品种中，蛋鸡、反刍动物、水产等品种对饲料禁抗的压力很小或没有，关注点和难点主要集中在猪和肉鸡品种上，而更被关注的焦点就是25kg体重前的仔猪阶段。因为仔猪断奶应激大，仔猪消化道在25kg体重前又没有发育完善，腹泻、死亡率高等是幼龄阶段禁抗和减抗后的最大难题。在欧洲，饲料企业会从配方营养指标的设计，如低蛋白日粮、原料品种的选择、关注日粮纤维的水平和来源、开发和使用新型饲料添加剂等方面来保证肠道健康，减少问题的发生。在生长育肥阶段，抗生素使用的目的是提高日增重和降低料肉比，这方面的功能可以通过更精准的营养配制、设计更多阶段的精细化日粮、饲料添加剂替代品等方面的研究来得以改善。
不管是幼龄动物还是成年动物，欧洲饲料企业最为宝贵的经验就是养殖现场管理细节的改进。养殖环节没有以下这些改进，饲料方面的措施将不会有真正的效果：
2.2 养殖现场其它相关措施 除了养殖现场的管理改进和设施设备的升级外，有疾病发生时必须在现场诊断后再针对性地用药，合理科学的免疫程序等也是最有力的保证。
个人认为以上两点涉及到的各项改变和措施是饲料禁抗后生产性能依然优秀的最大贡献点，权重可以给到60%以上。
2.3 饲料企业的升级和调整
饲料禁抗后，饲料企业在配方调整、饲料加工工艺改变、饲料生产卫生管理等方面也做了大量的工作。因为在饲料无抗的背景下，配方师的产品设计思路是有很大变化的，相应的饲料加工和设备的升级也在这10年不断地调整和改变。同时，各个饲料企业和饲料添加剂企业也在积极地研究和验证替代品，有机酸、酸化剂、植物精油和提取物、酶制剂、酵母提取物、益生素等产品的组合和应用取得了不错的效果。
除了替代品的开发和研究外，欧盟允许饲料企业为养殖企业按照兽医处方进行加药饲料的生产，加药饲料线必须是严格独立的生产线，以防交叉污染的出现，同时饲料厂对处方药物的贮存管理、使用记录、运输等都进行单独的管理。
调研中发现一家法国饲料生产企业2010年的加药饲料生产量占饲料总生产数量的12%，到2013年降低到10%，2015年为5%，可以看到加药饲料所占比率是逐步降低的过程。调研中了解到，欧洲购买兽药的价格是非常昂贵的，同时兽药销售企业竞争非常激烈，因为畜牧养殖行业的总用量在大幅度下降。
饲料企业除了内部的调整和设备升级外，对外的服务更是及时、专业、一对一进行。禾丰合作伙伴荷兰德赫斯公司每个饲料工厂的配方往往有200~300个，根据养殖企业的硬件条件不同、养殖环境和生物安全级别的不同、生产性能的不同等，提供不同目的和用途的饲料产品。
荷兰SFR研究所在无抗背景下的断奶仔猪阶段饲料配制做了大量的工作，有非常详尽的总结。他们主要的经验是要重新优化饲料配方，降低粗蛋白水平，关注纤维的来源，增加脂肪中不饱和脂肪酸的比率，筛选有效的功能性添加剂产品等。在饲料加工方式上，要更多的关注和投入，以改善某些营养素的消化率。设计断奶后的饲料时，对于肠道健康和卫生条件不能充分保证的猪场，引导养殖者关注肠道健康而不仅仅关注那几天的生长速度或者采食量。所有以上这些具体的措施，都是饲料无抗背景下应该要借鉴和学习的，下文中将不再赘述。 我国饲料企业的禁抗技术储备
对我国规模化猪场大肠杆菌耐药性检测及血清流行病学调查的报告显示，养殖场的感染压力在逐年增加，使用饲用抗生素的效果下降。目前饲料企业在积极进行相关的减抗技术储备。
个人认为欧洲畜牧和饲料企业禁抗十年的经验和以上各项措施值得学习和借鉴。最直接有效的措施还是养殖企业需要从养殖场设计、生产模式、设施设备、生物安全等方面进行改变，需要理念的更新和资金的投入；即使条件所限养殖场不能立即有大的改变，但在管理层面和生物安全防护方面的工作必须不断加强。这些工作是减少疾病风险和减少抗生素使用的最为有效的环节。同时饲料企业应该再重新审视自己的配方和日粮配制技术，换一种思维模式来做幼龄动物的饲料产品。从原料供应商的评估、原料的品种选择、原料稳定供应、原料的卫生标准把控上做更细致的工作；饲料生产环节上要严格按照《饲料质量安全管理规范》的要求进行生产；饲料日粮设计上关注营养的精准和营养素的平衡，选择好蛋白原料和纤维原料的来源；通过原料深加工和饲料加工工艺的改进以减少有害微生物的污染，提升饲料原料的消化率等。
近几年抗生素替代品的研究成为国内的热点，除了欧盟已经验证的几大类型替代品，国内还开发出多种新型替代品，饲料企业可以根据自己的客户养殖现状进行不同的组合，不断实践和验证。一条铁律：即使选对了替代品，依然无法替代优秀的养殖现场管理带来的贡献。
对我国饲料禁抗的管理建议 饲料中禁抗，从原则上说不是件难事，但落实到现场养殖中则并不容易，最大的风险会落在管理不良和生物安全防护差的养殖场，最大的压力是在仔猪断奶阶段。目前，我国的生猪养殖和肉鸡养殖，依然是中小规模占绝大比率。以猪为例，根据全国畜牧总站统计，中小规模猪场（每年出栏100~5000头育肥猪）出栏的肉猪依然是主流，占45%左右（以出栏头数计），而且不管猪场规模大小，猪舍设计的合理性、生物安全理念以及现场管理水平等参差不齐，不少猪场生物安全意识差，需要提升理念和各项现实的技术服务。我国的饲料禁抗管理要多方位考虑。个人对饲料禁抗管理的建议是要视国情、视动物和视阶段不同对待。
虽然饲料禁抗表面看起来是饲料企业的动作，但实际上则是畜牧养殖链条的系统工程。如何科学的实施行业管理，通过饲料禁抗来推动畜牧饲料行业的升级，防止顾此失彼，把对行业的应激降低到最小是行业管理者要考虑的。显然，只有科学、严密和理性的饲料禁抗制度，才更容易在企业落实和推动，而不科学的制度在现场将很难执行。同时，还要考虑如何保证不出现新的食品安全问题或者隐患。
根据个人的预判，提出如下建议：
总之，欧洲饲料禁抗的实践已经给出了很多有益的经验。而真正把饲料禁抗在我国平稳落地，是畜牧行业的系统工程，不可简单为之。禁抗行动需要产业链的各个环节通力合作，原料企业、饲料企业、兽医企业、养殖企业、食品加工企业和行业监管等等环节要互相配合和支持，以务实的态度、创新的方式，走出适合我国国情的健康养殖之路。（来源：禾丰牧业） 来源：改变饲界
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