【分享】鸡支原体常用药物的耐药情况及其耐药机制（一）

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前 言

秋冬季节来到，温差波动大，呼吸道疾病会是家禽养殖的防控重点，其中支原体作为家禽呼吸道疾病的底色病，既能垂直传播又可水平传播，会是大家重点关注对象。

现阶段支原体最为重要的防控方式依旧是药物预防，不知道大家有没有相似的感受，支原体临床诊断不难，但很多时候用药效果不理想，甚至很多兽医朋友在深深地怀疑自己诊断是否有误，其实这里除了支原体靶向感染部位比较特殊外，还有很重要的一点——支原体对很多药物其实已经产生耐药性了，这篇文章和大家聊一聊鸡支原体药物的耐药情况及其耐药机制。

一、支原体的特点

支原体属于厚壁菌门（革兰氏阳性细菌，G+C含量低），属于柔膜纲（源自拉丁语：mollis，软；cutis，皮肤），属于支原体目，属于支原体科。

1、现在很多学者认为它们可能通过革兰氏阳性细菌的退化而来，在系统发育上与某些梭菌关系最密切，支原体是最小的自我复制原核生物（直径约0.2至0.3微米），拥有最小的基因组（500至1,000个基因）。

2、它们的特点是缺乏细胞壁。

3、支原体细胞包含生长和复制所需的最少量的细胞器：细胞膜、核糖体和由双链环状DNA分子组成的基因组。支原体基因组的特点是G+C含量低，并使用通用终止密码子UGA作为色氨酸密码子。由于其有限的遗传信息，支原体表达的细胞蛋白数量很少，并且缺乏许多酶活性和代谢途径。

因此，它们的营养需求复杂，并且在许多营养物质方面依赖于宿主。这种现象解释了支原体体外培养的巨大困难，需要含有血清（作为脂肪酸和胆固醇的来源）和可代谢碳水化合物（作为能量来源，例如葡萄糖、精氨酸或尿素）的复杂培养基。

迄今为止所有已培养和鉴定的支原体都是寄生的，具有高度的宿主和组织特异性。支原体的主要栖息地是呼吸道和泌尿生殖道的上皮表面、浆膜以及某些动物的乳腺。许多支原体种类是病原体，在畜牧生产中引起各种疾病和重大的经济损失。支原体已发展出抵抗宿主免疫系统的机制：对宿主免疫系统的调节作用、高度可塑的可变表面蛋白集合（负责主要表面蛋白抗原的快速变化）以及侵入非吞噬性宿主细胞。这些机制有助于支原体在宿主中持续存在并建立慢性感染。

二、支原体天然耐受的一些抗生素

1.1支原体只有三层膜构成的细胞膜，没有细胞壁，支原体不受许多靶向细胞壁合成的抗生素的影响，这些抗生素包括：

A、β-内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯等，该类化合物通过抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，阻断细胞壁交联导致细菌死亡。

B、磷霉素，属于?细菌细胞壁合成抑制剂?，通过干扰细菌细胞壁的形成发挥杀菌作用。

C、糖肽类药物，代表药物是?万古霉素?和?替考拉宁?，是一类通过干扰细菌细胞壁合成发挥抗菌作用的多肽类抗生素，主要用于治疗严重革兰阳性菌感染（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠球菌等）。

1.2 支原体也天然耐受利福平、多粘菌素、磺胺类、第一代喹诺酮类（如萘啶酸）和甲氧苄啶。

A、对利福平的耐药性是由于RNA聚合酶β亚基的rpoB基因发生天然突变，这阻止了抗生素与其靶点结合。

B、对多粘菌素和磺胺类/甲氧苄啶的耐药性是由于支原体分别缺乏脂多糖和叶酸合成，而这些是这些抗菌药物的初始靶点。

三、常见的细菌耐药机制

在动物中，针对支原体感染最活跃和广泛使用的抗生素是四环素类、大环内酯类、氟喹诺酮类和截短侧耳素类。

在聊这几类抗生素耐药机制之前，我们先简单回顾一下细菌耐药性的机理，便于后续理解，细菌耐药性的机理工作分为5种（图1），包括：

1、产生灭活酶使抗菌药物失活：第一种为水解酶，可直接分解抗生素，如许多细菌可产生β-内酰胺酶分解青霉素和头孢霉素；第二种为钝化酶，仅破坏抗生素的结构，如肺炎链球菌通过修饰氯霉素的结构，而影响它的功能。

2、改变作用靶位：如肠球菌、抗结核分枝杆菌可通过改变靶蛋白结构使之无法与药物结合、增加靶蛋白的表达或者产生新的靶蛋白构象，对万古霉素、四环素产生耐药性。通俗的理解，就像它们给自己的门换了“锁”，让抗生素这把“钥匙”失去了它的作用。

3、改变细胞膜通透性：如铜绿假单胞菌通过在细胞膜上设置“路卡”，阻止青霉素无法进入体内而产生耐药性。

4、调控主动流出系统：如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等的表面存在可将药物排除体外的“解毒泵”，可使多种抗生素被选择性的排除体外，从而产生严重耐药性，甚至是多重耐药性。

5、形成细菌生物被膜：如沙门氏菌、大肠杆菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌会粘附于接触表面，分泌多糖、纤维蛋白、脂质蛋白等将其自身包裹在“堡垒”（聚集膜样物）中，使其避免和药物接触。


参考来源：瞿佳. 百炼成“精”——“耐药君” [EB/OL].中国科学院西安分院, [2024-05-28].

核糖体是这些大多数抗菌药物的靶点。大环内酯类、林可酰胺类和截短侧耳素类通过结合核糖体50S亚基的肽酰转移酶组分来抑制蛋白质合成。四环素类也通过结合30S核糖体亚基来抑制核糖体中的蛋白质合成。氟苯尼考结合50S核糖体亚基，抑制肽化反应和细菌mRNA的翻译，而氨基糖苷类则在30S核糖体亚基水平干扰肽链延伸，导致不准确的mRNA翻译。氟喹诺酮类对DNA旋转酶和拓扑异构酶IV具有亲和力，并阻止细菌DNA复制。

由于支原体不携带质粒，支原体中描述的大多数耐药机制是其染色体上的点突变，少数机制与转座子相关。


来源：礼蓝家禽，作者：陶林