关注 | 黄曲霉毒素对免疫系统的破坏作用

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众所周知黄曲霉毒素主要使肝脏中毒和致癌。除此之外黄曲霉毒素还是最强的免疫抑制剂之一。黄曲霉毒素不但影响细胞的应答反应，如破坏巨噬细胞的噬菌能力，抑制淋巴细胞的增殖与活化；也影响体液的应答反应，如降低血清免疫球蛋白G和免疫球蛋白A的浓度，导致血清杀菌能力减弱。大量试验结果表明，黄曲霉毒素极易降低动物对细菌性、真菌性和寄生性传染病的抗病力，从而引起家畜传染病的爆发。上世纪60年代初，黄曲霉毒素引起火鸡X病爆发的同时就引发了沙门氏菌病和念珠菌病。在养猪生产中，黄曲霉毒素是对养猪生产危害最为严重的霉菌毒素。当猪饲料受到较高浓度的黄曲霉毒素污染时，首先是免疫系统正常功能受到干扰，表现为抗体滴度低，疫苗不能正常发挥作用，因此猪对疾病易感性升高。另外肝脏受攻击后功能下降、肿大，使胆汁分泌减少，同时胰脏分泌的蛋白酶及脂肪酶活性也降低，导致饲料中蛋白质和脂肪的利用率下降。美国西南部曾因玉米中黄曲霉毒素含量很高而爆发过猪沙门氏菌病。黄曲霉毒素免疫抑制作用的一般特征见表2-3。在论述黄曲霉毒素与免疫抑制的研究结果时应特别谨慎，因为有些研究使用的是黄曲霉毒素混合物，而另一些研究使用的则是黄曲霉毒素B1纯品，不同黄曲霉毒素的毒性差别较大。实验动物的研究结果显示黄曲霉毒素B1通常能显著地抑制细胞介导的免疫反应。关于黄曲霉毒素的免疫调节作用，在已发表综述中已有这方面的论述其中研究最广泛和深入的是黄曲霉毒素B1（AFB1）。

表2-3  黄曲霉毒素对免疫的影响

对细胞免疫的影响	对体液免疫的影响
巨噬细胞吞噬作用降低	血清免疫球蛋白(IgG，IgA)含量可能减少
迟发型皮肤过敏反应减弱	补体活化减弱
淋巴母细菌增生减弱	血浆对细菌的反应减弱
移植排斥反应减弱

一、 对体液免疫机能的影响

试验发现黄曲霉毒素对鸡主要免疫反应的抑制程度与饲喂的剂量有关，以10 μg/g剂量添加的黄曲霉毒素能抑制血凝素的形成，并使鸡的胸腺和法氏囊分别减轻55%和33%。这也合理地解释了为什么动物饲喂黄曲霉毒素后对其他疾病的易感性增加。饲料中添加2.5 μg/g剂量的黄曲霉毒素后，鸡的免疫组织能产生与兔红细胞发生反应的凝集素，IgM变化不大，但血清中IgG和IgA浓度降低。在兔的黄曲霉毒素免疫抑制试验中，兔的血清总蛋白水平下降，而且兔对绵羊红细胞的血凝集素结合水平也下降。其他相关试验也揭示了黄曲霉毒素中毒会引起机体血凝素和免疫球蛋白（如IgG、IgA）水平的下降。采用含黄曲霉毒素的饲料饲喂IB、IBD、NDV免疫后的鸡，测定其相应的抗体结合率，与对照组相比结合率极显著下降（p<0.01）。黄曲霉毒素在体内能够抑制RNA聚合酶，继而阻止蛋白质的合成。因此黄曲霉毒素引起的白蛋白和球蛋白水平下降可能是特异性免疫球蛋白合成受到抑制的结果。而影响抗体产生的机制可能是通过抑制淋巴细胞生成，提高血清抗体的转化，或者说是降低抗体在免疫早期的半衰期。

2. 对巨噬细胞的影响

血小板吞噬细胞的数量对饲料中的黄曲霉毒素不敏感，但其平均吞噬能力会显著下降。血小板吞噬细胞的数量主要决定于对热敏感的血清因子，而黄曲霉毒素对该因子无影响。这一发现与其他类型的吞噬细胞如异嗜性白细胞、巨噬细胞和单核细胞相反，它们对低剂量的黄曲霉毒素也很敏感，黄曲霉毒素的剂量达1.25 μg/g将降低其平均吞噬活力，剂量为2.5 μg/g时还能减少单核细胞的数量，单核细胞移动力也将受到直接或间接的损害。单核细胞发挥吞噬作用需要降低对热敏感的血清因子活性，这使得单核细胞吞噬系统的血液循环量减少，因此发挥不了防御作用。黄曲霉毒素不仅降低吞噬细胞的吞噬能力，还能减少细胞的炎症反应。饲喂黄曲霉毒素母鸡所产子代的巨噬细胞活性氧中间产物减少。这种活性氧中间产物对清除细胞浆中的抗原具有重要作用，从而进一步说明巨噬细胞获取和呈递抗原的能力降低了。

3. 对淋巴细胞的影响

黄曲霉毒素B1能抑制牛外周淋巴细胞对植物血凝素和刀豆球蛋白A的反应，还可抑制患结核病牛的淋巴细胞对结核菌素纯化蛋白的反应。结核菌素引起鸡的迟发性过敏反应和移植反应试验也表明，其细胞免疫受到抑制。而兔由二硝基甲苯引起的迟发性过敏反应中则出现淋巴细胞减少，并伴有中性白细胞代偿性增加。近来的研究认为，T淋巴细胞调节的细胞免疫反应似乎更易受到黄曲霉毒素的影响。给6日龄鸡胚注射黄曲霉毒素后其淋巴细胞增生减少，宿主的移植排斥反应也受到抑制。注射黄曲霉毒素会使18日龄鸡胚的T、B淋巴细胞DNA出现损伤，而这个时期正是T、B淋巴细胞发生分化、增重和发展的时期。产蛋鸡淋巴细胞数量的下降与饲喂黄曲霉毒素的剂量有相关性，黄曲霉毒素能够影响淋巴细胞中的腺苷脱氨酶，使其活性下降，而血清中腺苷脱氨酶活性却不变。

4. 对子代免疫机能的影响

鸡蛋中有可能存在黄曲霉毒素和黄曲霉毒素的主要代谢产物黄曲霉醇（Aflatoxical）。饲喂黄曲霉毒素后母鸡能够将黄曲霉毒素转移到蛋和机体的其他部分，影响鸡胚的孵化。黄曲霉毒素能够影响胚胎期免疫系统的发育，在该时期还能检测到使黄曲霉毒素产生生物学活性和毒性作用的多功能氧化酶，鸡胚中黄曲霉毒素及其代谢产物的存在影响胚胎的发育。据报道存活小鸡的免疫状况变化包括抗体初始反应的改变、移植排斥反应和皮肤嗜碱性细胞的敏感性降低等。母代转移给子代的黄曲霉毒素或其代谢产物会影响一些未成熟的子代细胞，并进一步影响到淋巴细胞和造血细胞等。对于T依赖性和非T依赖性抗原，其相应抗体受到了抑制，并且这种抑制作用是发生在反应的第二阶段。因此可以认为，当抗原再次暴露后，对抗原具有特异性的B淋巴细胞在克隆增殖方面具有缺陷。孵化后饲喂标准日粮的小鸡其抗体抑制和巨噬细胞功能的改变均是胚胎期黄曲霉毒素形成的代谢产物的直接作用结果，黄曲霉毒素通过母体代谢转移到鸡蛋中，引起孵化后免疫功能的改变，因而使子代鸡更易受到疾病的侵害，最后的结果是导致鸡的死亡率增加，通常观察到的则是细菌、病毒感染机会的增加以及发病时病情的日趋严重。饲喂黄曲霉毒素的母猪，所产仔猪出现生长停滞、胸腺退化和外周免疫系统损伤及锌缺乏，从而引起对细胞免疫起重要作用的活性胸腺素（ThymulinZnFTS）减少，而非活性胸腺素（FTS）浓度却很高。

⒌ 对机体抵抗其它疾病的影响

黄曲霉毒素对动物的毒性作用取决于摄入量，只有当饲料中含有相当数量的黄曲霉毒素时，才会出现临床问题。动物长期摄入少量的黄曲霉毒素，常不出现明显的中毒症状，但会损害动物的免疫机能，从而引起动物对其他疾病的抵抗力下降，引起继发性传染病等，影响动物生产。现已发现，黄曲霉毒素中毒增加了鸡对白色念珠菌感染、副伤寒、盲肠球虫病和马立克氏病的易感性，而在马立克氏病和球虫病中，对这两种疾病的免疫力在很大程度上取决于与T淋巴细胞密切相关的细胞免疫。黄曲霉毒素能够损害牛的细胞免疫系统，抑制牛淋巴细胞的活性，使其对感染的抵抗力降低，从而使牛易患传染性疾病如肝片吸虫病，并可使肝片吸虫的损害更为严重。饲喂黄曲霉毒素之后的免疫抑制还能引起动物的免疫失败，使NDV、IBV和巴氏杆菌病对鸡的免疫保护结果不理想。

来源：霉菌毒素生物降解

黄炎坤

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