大环内酯类抗生素的新作用

爱学习 · 发表于 2010-1-8 16:45:35

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

大环内酯类抗生素除具有良好的抗菌活性外，在临床使用中一些新的药理作用和用途不断被发现和研究，现做一简要介绍。
一、抗炎作用
炎症是机体对外界刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。机体被引发炎症时，血液中的中性粒细胞增多，它们能够识别、消化和破坏许多病原体，因此在非特异性兔疫中起到非常重要的作用。
（一）对中性粒细胞的影响
1．抑制中性粒细胞的移位、聚集中性粒细胞是慢性炎症反应的重要调节者。
2．促进中性粒细胞的凋亡细胞凋亡（apoptosis）或程序化细胞死亡（programmed cell death，PCD）是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。很多研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗炎作用。有研究证实红霉素通过抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，作用于细胞内的信号传导系统，减少中性粒细胞在肺泡上皮细胞的黏附、聚集和反应性自由基的释放，促进急性肺损伤组织中性粒细胞调亡，减轻肺损伤发生而呈现良好的抗炎作用。
（二）对炎症介质的影响
1．细胞因子细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞及上皮细胞）产生的具有调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质，在机体炎症反应过程中发挥极其重要的作用。部分细胞因子可直接参与和促进炎症反应的发生。如白介素（IL）-1、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）- α等具有趋化作用，吸引单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集，产生前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。
2．黏附分子是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的分子。业已证明黏附分子参与招募炎症细胞到炎症部位。大环内酯类抗生素降低了中性粒细胞黏附分子Mac-1的表达，也降低了可溶性黏附分子sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1及淋巴细胞功能相关的抗原的血清浓度。这些中性粒细胞黏附分子的浓度与BALF中IL-8及IL-1β浓度有关。用红霉素在体外孵育中性粒细胞后，再用IL-8刺激不能直接影响黏附分子从中性粒细胞中释放出来。说明大环内酯类抗生素对中性粒细胞的黏附分子中的作用可能是抑制上调中性粒细胞黏附分子的细胞因子及其它前炎症分子的释放。
3．活性氧由中性粒细胞及中性粒细胞脱颗粒产生，在炎症过程中损伤血管内皮细胞导致血管通透性增强、破坏机体组织结构成分、损伤红细胞或其它实质细胞，是一类重要的炎症介质。罗红霉素可显著降低中性粒细胞的氧化物爆发、超氧阴离子的产生和髓过氧化物酶介导的蛋白质的碘化反应。许多研究发现，14、15元环的大环内酯类药物能够以时间及浓度依赖的形式抑制白细胞氧化物爆发。
二、免疫抑制作用
红霉素可抑制淋巴细胞的活性和增殖，促进巨噬细胞的分泌，增加NK细胞的活性。红霉素抑制淋巴细胞的母细胞转化作用强度与氢化可的松相当，同时抑制自身抗体的产生，对免疫反应显示双重的抑制作用。大环内酯类抗生素西罗莫司（sirolimus），又称雷帕霉素（rapamycin），最初发现有很强的抗真菌作用，后证明其有免疫抑制作用和抗肿瘤作用。实验发现，该药能防治大鼠佐剂性关节炎及实验性自身免疫性脑脊髓炎，还能阻止移植物排斥反应。主要机制是阻断T细胞增殖在细胞周期G1和S时相，抑制由丝裂原、抗原和细胞因子IL-2、IL-4、IL-6诱导的T细胞增殖。对LPS诱导的B细胞增殖也有抑制作用。现在该药主要用做免疫抑制剂。
三、抗肿瘤作用
近年研究发现，红霉素及其新一代衍生物克拉霉素、罗红霉素等大环内酯类抗生素对某些良、恶性肿瘤具有一定的药理活性。主要与以下几方面有关。
（一）竞争性结合P-糖蛋白
（二）逆转或延缓化疗药物的耐药性
红霉素在非细胞毒剂量下（273~545mmoL／L）可显著逆转胃中分化腺癌耐药株SGC7901对阿霉素、长春新碱和鬼臼乙叉苷的耐药性，并呈剂量效应关系。红霉素还可通过逆转白血病细胞对抗癌药物的耐药性，如与多柔比星合用可提高白血病耐药细胞内多柔比星浓度2~3倍。有学者认为，红霉素做化疗增敏和耐药逆转剂，不仅副作用小，且可预防化疗期间感染的发生。
（三）增加细胞因子的抗癌活性
（四）抑制肿瘤血管生成
（五）促进肿瘤细胞凋亡
（六）抑制肿瘤细胞粘附
（七）抗幽门螺杆菌作用
现认为，幽门螺杆菌（Hp）的主要致癌机制为：①Hp代谢产物直接转化胃粘膜；②Hp的DNA整合入宿主细胞的DNA引发问变；③Hp分泌大量氨、磷脂酶等毒性物质，一方面破坏胃粘膜的保护机制，利于致癌因子直接作用，另一方面直接促进细胞分裂，增加DNA突变的机会，并提供内源性致突变原；④Hp引起的胃酸分泌减少，利于催化和促进N．硝基化合物的合成和致癌作用；⑤Hp感染对局部免疫系统的持续刺激可促进淋巴细胞向恶性转化，引起粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等新一代大环内酯类抗生素对Hp根除率高、作用持久，因而近年临床首选其中之一作为三联疗法的主要药物，治疗Hp相关性肿瘤，并取得可喜效果。
（八）化学粘连硬化作用
近年发现，高浓度红霉素溶液能直接破坏血管或浆膜的内皮细胞，形成血栓和化学粘连。运用这一结果，有意地将红霉素溶液注射入皮肤血管瘤或囊肿、气胸破口、恶性胸腔积液中，促使其囊壁破坏、瘤体内血栓形成或细胞分泌功能丧失，形成无菌性炎症继之发生纤维化、硬化粘连，瘤体或病理性腔道闭塞。
四、祛痰作用
一项临床研究发现，克拉霉素及红霉素明显地减少了黏液的分泌，而阿莫西林及头孢克洛却无效。气道黏液主要是由杯状上皮细胞和黏膜下腺体共同分泌的产物及组织漏出液构成，其黏弹性主要由杯状细胞和黏膜下腺体合成分泌的黏蛋白（mucin，MUC）所决定。大环内酯类抗生素可能直接作用于气道中产生黏液的细胞，或者间接通过降低细菌的黏附、细胞因子的产生、炎症细胞的募集或自由基分子的产生，来减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量。大环内酯类抗生素还可能通过抑制氯化物的分泌来抑制水分泌到气道管腔中，从而减少痰量的产生。克拉霉素能够使慢性支气管炎或支气管扩张症患者排痰量下降，氯化物浓度下降及痰液中固体含量上升。
五、平喘作用
阿司匹林是临床上常用的解热镇痛药，但部分人服用后会出现药源性哮喘，一旦发生除停药外尚无理想治疗手段，但用罗红霉素可消除临床症状。
六、促胃肠动力作用
红霉素具有胃动素受体激动的特性，有强大的促胃动力作用，可显著提高胃排空，改善胃轻瘫。糖尿病时血糖控制不良可并发自主神经病变导致胃轻瘫，高血糖可抑制胃蠕动和胃排空，干扰胃消化期间移行性复合运动周期活动和胃肠道激素分泌。
七、抗纤维化作用
通过对博莱霉素性大鼠肺纤维化模型的研究证实，胃内灌注红霉素50mg／kg后1周，肺泡炎症程度即可减轻，肺泡巨噬细胞分泌的胶原酶活性下降，中性粒细胞肺内浸润减少，4周后胶原蛋白合成量明显降低，这说明红霉素能抑制肺间质纤维化的形成。推测其机理可能是红霉素可显著减少内毒素性肺损伤组织中中性粒细胞的聚集，明显加速中性粒细胞的调亡，抑制NF-κB活性、IL-Iβ和TGF-β的mRNA表达，直接或间接降低细胞趋化性，抑制肺泡炎的形成，从而起到抗纤维化作用