由禽腺病毒引起的相关疾病及控制策略-全球形势回顾-3

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4、针对 FAdV 感染的保护和疫苗接种策略

对腺病毒免疫反应的理解主要来自对哺乳动物，特别是人类的研究。尽管哺乳动物和鸟类的免疫反应机制存在相当大的差异已广为人知，但腺病毒属之间一些基本结构和生物学特征的相似性有助于解释FAdV 指导的宿主反应中的某些相似之处。通常已知腺病毒引起强烈的体液反应，主要针对最丰富的衣壳蛋白六邻体，构成主要的血清型特异性中和表位。抗体通常也响应于FAdV 产生，尽管反应的数量和动力学会根据鸡的年龄和接触途径而有所不同。后者也可以解释缺乏中和抗体反应，如在特定菌株中观察到的，可能是由于口腔感染后未能建立全身感染。

然而，值得注意的是，对于FAdV 的临床保护而言，中和抗体似乎是可有可无的，因为挑战保护研究已独立显示，增强了细胞介导的免疫对对抗FAdV 的贡献感染。细胞免疫机制在FAdV 感染期间的作用也得到了对细胞因子表达模式的研究的支持，表明在感染非致病性 FAdV-4 和 -8b 毒株后向Th1途径极化。

特别是在HHS 方面，感染压力高的情况优先考虑开发用于控制和预防FAdV 的商业疫苗，这也是该领域研究的热点，总结如下：表格1.此外，在某些地区，已经报道了用从患病鸡群的肝悬浮液制备的灭活疫苗对鸡进行免疫的做法。此类疫苗已被广泛研究，并且在当前条件下被认为是控制HHS 的一种简单且廉价的方法。

然而，与这种做法的安全性、有效性和适用性有关的各种问题限制了它的使用。不完全灭活会导致 HHS 和其他病原体的进一步传播。除此之外，各个制剂的特征很差，含有不确定量的抗原。不同的甲醛浓度和不同病毒株对灭活的抵抗力如何不同的不确定性进一步加剧了这种缺乏标准化的情况，这也反映在比较不同制剂功效的研究之间的矛盾发现。此外，肠胃外应用的需要需要大量的处理程序，并且可能需要重复给药以获得足够的保护。

基于对更安全和更有效疫苗的需求，已经开发了替代系统。灭活前在含胚卵或细胞培养物中的病毒繁殖能够实现抗原的标准化生产（。此类疫苗在一些国家可用于预防HHS 和IBH，但仍存在相对成本密集的生产和单独给药的障碍。FAdV 适应易感但非典型的培养系统被证明可以减弱它们的毒力，为活病毒疫苗提供了基础。这些将提供通过口服途径应用的优势，并且在某些情况下已显示出比基于灭活抗原的疫苗更强的抗体反应。

最近，从病毒的重组衣壳成分产生的亚单位疫苗的开发中看到了改进免疫预防策略的努力。重组腺病毒蛋白对家禽的保护作用已被证实可用于某些非FAdV，例如落蛋综合征病毒(EDS-V) 和出血性肠炎病毒 (HEV)，EDS-V 纤维蛋白作为商业疫苗产品实施。对于 FAdV，已使用病毒的结构和非结构蛋白检查了亚单位疫苗接种的概念。源自FAdV-4 的结构抗原和纤维，在面临HHS的严峻挑战时提供了高水平的保护。观察到的保护水平与疫苗接种诱导的抗体水平相关，尽管针对纤维产生的抗体在体外没有表现出任何中和活性，而对于戊酮碱导向的抗血清，这一信息迄今为止是未知的。在对育种者进行2次疫苗接种后，在育种者和后代中检测到针对来自 FAdV-8b 分离物的重组纤维的中和抗体。

另一方面，衍生自FAdV-4 和FAdV-8b 的基于六邻体的亚基制剂被独立报道引发弱反应，同样适用于重组表达的非结构性100K 对同源 FAdV-4 的攻击没有保护作用。

关于幼鸡对临床表现出的 FAdV 感染的易感性，病毒和抗体从亲代到后代鸡的垂直传播获得了控制 FAdV 的高度优先考虑。抗原的传播和病毒导向的反应都取决于从感染到亲代鸟类血清转化的关键时间跨度，对病毒传播或母源抗体向后代的转移具有更显着的影响。基于具有中和抗体的种鸡卵中 FAdV 的存在，早期的研究表明病毒抗原可能与中和抗体共存，因此鸡蛋衍生的Abs 已被牵涉到限制病毒的持续时间传输 和垂直传播的FAdV 的病理效应，导致潜伏感染。

田间研究提出在种鸡群中中和Abs 可以解释不存在垂直传播的 FAdV ，但在一定程度上与垂直传播的实验证据相矛盾，尽管种鸡中有中和抗体。这与以下发现相符，即由蛋鸡的灭活FAdV-4 疫苗引发的中和Abs 不能完全保护各自的后代免受HHS 的肌肉内攻击，完全质疑在这种情况下中和体液反应对防止 FAdVs 的独立作用。相比之下，Kim等人的另一项研究，报道了 FAdV-4 免疫肉种鸡后代的死亡率和组织损伤显着降低，不仅可以保护同源血清型，而且可以防止异源血清型 FAdV-8b 和-11的IBH 菌株的攻击（分别属于 FAdV-E和FAdV-D）。

考虑到异源 FAdV 物种的免疫原性决定簇之间的系统发育和血清学距离，这一发现有些出人意料，另外与鸡在田间条件下易受不同 FAdV 血清型共同感染的常见观察结果相矛盾。另一方面，不能排除甲醛处理会改变病毒体的结构成分，这可能解释了这种制剂更广泛的抗原性。

在澳大利亚，IBH 由基于FAdV-8b 的商业活疫苗控制，报告了与FAdV-8b 和 FAdV-11 相关的疾病暴发。这不仅证明了这种方法的有效性有限，因为各种种鸡群未能产生对疫苗接种的抗体，还强调了相关血清型之间的交叉保护性较差，加拿大也报道了自体疫苗。导致IBH 的FAdV 类型的异质性属于两种不同的 FAdV 物种，因此需要使用双血清型疫苗来对抗这种疾病，例如通过结合 FAdV-D 和 FAdV-E 血清型的灭活自体产品来实施，已显示对各种攻击菌株产生足够的后代保护（Alvaradoet al ., 2007）。随着更新的 FAdV 命名法到位，特别有趣的是，相应的疫苗显然含有血清型 FAdV-8a，同时提供足够的保护以抵抗系统发育和血清学上不同的血清型 FAdV-8b（迄今指定为 FAdV-9）的攻击。在免疫反应评估的基础上，已经提出了在不提供攻击保护的情况下，使用含有灭活血清型 FAdV-8b 和下一代佐剂的卵内给药制剂来杀死 IBH 疫苗的潜在新方法的功效学习。

与在发病机制和保护机制上具有相似性的 HHS 和 IBH 相比，在针对AGE 的保护方面观察到显着差异。具有同源母体抗体的 SPF 和商业肉鸡在眼部和/或口腔感染毒性 FAdV-1 后都出现了特征性的临床症状以及病理形态的肌胃损伤，这表明垂直传播的体液免疫对 AGE 的保护不起作用。然而，先前已经描述了对再次感染相同致病性 FAdV-1 的抗性并且在用非致病性 FAdV-1 参考菌株 CELO 对日龄鸡进行活疫苗接种后，可以证明对 AGE 的完全保护。这表明局部免疫的发展似乎对疾病的发展至关重要。与此无关，在接种 FAdV-1 之前，由于IBDV 感染或环磷酰胺治疗对免疫系统的实验性抑制导致与未免疫抑制的对照鸡相比，其肌腱损伤评分更高。

5、展望和观点

在全球范围内，已记录到由 FAdV 引起的疾病暴发增加，特别是在过去10 至20年内。迄今为止，每个大陆都报告了至少一种，但更常见的是多种与FAdV 相关的疾病的组合，其局限性在于，面对实际的流行病学情况，记录在案的暴发仍然未被充分代表（图 1）。缺乏文件的部分原因可能是不愿公布个别案例，特别是来自已有报告的地区。另一方面，FAdV 感染的代谢成分通常会导致性能下降而没有明显的迹象和死亡率，可能很容易掩盖爆发。在这种情况下，如何应用最近开发的参数（如临床化学分析物）来评估亚临床FAdV 表现仍有待澄清。

在生物安全和环境条件严格提高标准之后，FAdV 相关疾病的发病率不断增加与家禽生产、饲养和饲养的当代趋势密切相关。重要的是，这一发展不仅导致了对病原体引入种鸡种群的预期预防，而且还剥夺了亲代鸟类在生产前产生针对 FAdVs 的自然免疫反应的可能性，未能将母体抗体转移给后代。FAdV 感染对鸟类新陈代谢的干扰似乎是自然IBH 和HHS 爆发发展的关键因素，这一点越来越多地在幼鸟中观察到。此外，可以假设在生命早期缺乏免疫能力，

控制IBH和HHS 的未来策略应旨在解决保护策略的协调以及对鸡群状况的监测，理想情况下通过血清学监测和疫苗接种相结合来实现。在两端，此类系统迄今为止仍未完全商业化和/或需要适应该领域的要求。对于血清学监测，非常需要涵盖相关临床类型及其各自疫苗产品的快速和大规模应用的检测方法。鉴 FAdV血清型的多样性，通常在该领域共存并诱导不同程度的血清学交叉反应，使用现有的检测方法，例如基于完整病毒颗粒的酶联免疫吸附检测 (ELISA)，目前是以牺牲检测系统的特异性和灵敏度为代价的折衷方案，而充分类型特异性和敏感的血清中和检测则施加了严重的限制关于大规模样品处理。针对这些标准，最近开发的基于重组蛋白的ELISA 有望用于下一代测试系统，该系统允许区分FAdV 以及适用于大规模筛选。此外，这种方法可能为区分受感染动物和接种疫苗的动物的策略铺平道路，可能在某些病毒亚基已被证明为保护性免疫原的背景下。而充分的类型特异性和敏感的血清中和试验对大规模样品处理施加了严重限制。针对这些标准，最近开发的基于重组蛋白的ELISA 有望用于下一代测试系统，该系统允许区分FAdV以及适用于大规模筛选。此外，这种方法可能为区分受感染动物和接种疫苗的动物的策略铺平道路，可能在某些病毒亚基已被证明为保护性免疫原的背景下。而充分的类型特异性和敏感的血清中和试验对大规模样品处理施加了严重限制。针对这些标准，最近开发的基于重组蛋白的 ELISA 有望用于下一代测试系统，该系统允许区分 FAdV 以及适用于大规模筛选。此外，这种方法可能为区分受感染动物和接种疫苗的动物的策略铺平道路，可能在某些病毒亚基已被证明为保护性免疫原的背景下。最近开发的基于重组蛋白的ELISA 有望用于下一代测试系统，该系统允许区分FAdV以及适用于大规模筛选。此外，这种方法可能为区分受感染动物和接种疫苗的动物的策略铺平道路，可能在某些病毒亚基已被证明为保护性免疫原的背景下。最近开发的基于重组蛋白的ELISA有望用于下一代测试系统，该系统允许区分FAdV 以及适用于大规模筛选。此外，这种方法可能为区分受感染动物和接种疫苗的动物的策略铺平道路，可能在某些病毒亚基已被证明为保护性免疫原的背景下。

考虑到垂直传播和早期水平感染FAdV 对诱导IBH和HHS 的重要性，越来越需要针对母源抗体产生并转移至后代的免疫策略。到目前为止，重组FAdV 蛋白的使用仍处于实验阶段，有望开发相应的疫苗接种策略，既有效又安全，没有病原体传播的风险，而在所讨论的环境中此类疫苗的潜在用途仍有待研究被评估。

矛盾的是，随着腺病毒作为主要在人类医学中的载体的广泛使用，以及人们认识到 FAdVs 作为乳腺病毒载体的替代品，FAdVs不再局限于它们作为病原体的作用，而是在充当骨干的背景下出现类似疫苗的构建。然而，考虑到在幼鸡免疫的情况下可能干扰母源抗体，以及在种鸡疫苗接种的情况下，对抗体诱导不足的担忧，还有待研究这种方法如何适用于可实现的疫苗接种策略。之前报道的活病毒疫苗接种对保护后代无效。虽然IBH和HHS之间共享发病机制和保护机制的重要原则。

致谢本文原作者：安娜·沙赫纳,米格尔·马托斯,比阿特丽斯格拉夫和迈克尔·赫斯

来源：鸡保姆

秀刚

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