紧急免疫作为治疗手段的作用机制

何文 · 发表于 2017-8-27 15:43:36

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传统疫苗的研发以疫病预防为目的，理论上当动物处于疫病或非健康状态时不宜接种疫苗。但生产上常常采取紧急接种疫苗来避免疫病扩散或用于疫病治疗，如临床上发生猪瘟、猪伪狂犬和鸡新城疫等病毒性疫病时，合理接种疫苗往往可在接种后2-3天内控制疫病，而且对发病动物也能起到很好的治愈效果。那么疫苗作为治疗的潜在作用机理是什么？由于疫病发生后机体免疫系统必然已感应到病原的存在，此时注射疫苗已不再以激活特异性免疫为主要目的（当然也有此作用，而且该作用对疾病的转归起重要作用，但这里不作阐述）。个人认为主要通过以下几点发挥治疗作用：

一是迅速占领靶器官，病原体入侵机体后，病原体通常会在入侵位点迅速增殖并释放到血液或淋巴以形成病毒血症，再通过血液循环到达全身所有亲嗜器官，以使其达到最大的繁衍。此时以数倍甚至数十倍的疫苗剂量进行紧急注射，其目的在于利用大量的疫苗毒可迅速占领末被感染靶器官，或与野毒竞争靶细胞受体和细胞内部资源，从而抑制野毒的扩散、避免全身性感染发生，所以紧急接种通常以弱毒疫苗进行。以猪伪狂犬为例，伪狂犬首免通常采取滴鼻方式进行，其中一主要目的就是让疫苗毒在咽部黏膜和扁桃体定殖，而该位点是伪狂犬病毒最先感染靶位，因此，一旦疫苗毒占领该靶位，野毒感染的成功率就大大降低。

二是诱导干扰素产生，干扰素可诱导相邻细胞表达抗病毒蛋白，以阻止病毒在该细胞中的复制和增殖，此外，干扰素还有免疫调理的作用。我们知道猪瘟和鸡新城疫疫苗都具有很强的诱导干扰素产生的作用（伪狂犬病毒也可诱导干扰素产生，但疫苗毒是否有该作用未知）。举个有趣的例子，有人尝试用鸡新城疫疫苗成功治愈猪瘟和猪传染性胃肠炎，这看似风马牛不相及，但我们不防简单分析一下：首先，病毒诱导干扰素的产生，主要是通过细胞内的Toll样受体感应病毒核酸或病毒复制过程中形成的双链RNA/DNA并与之结合，进而介导抗病毒效应基因的表达，即病毒需进入到细胞并暴露核酸后才能诱导干扰素的产生，问题在于：猪源细胞上是否具有新城疫病毒的细胞受体？已知猪瘟病毒受体主要为硫酸乙酰肝素和层粘连蛋白，而新城疫病毒的受体为垂液酸（3Gal和6Gal），尽管两者各自的受体不同，但垂液酸受体几乎存在于所有细胞表面，也就是说新城疫病毒是有可能进入猪源细胞内并诱导干扰素的产生（考虑到种属特异性，其能否进入猪源细胞并复制仍需试验证实），如果事实如此，这便可以解释为什么鸡新城疫疫苗对猪瘟和猪传染性胃肠炎皆有治疗作用。

三是增强非特异性免疫，疫苗抗原对于机体来说属于异体蛋白，且不论抗原激活特异性免疫应答的作用，大量异体蛋白注射到机体通常会激发机体的免疫排斥反应，加上某些疫苗佐剂具有免疫增强作用，因而注射过量的疫苗从客观激发了机体的整体免疫应答。

其实在人医上关于治疗性疫苗的研究最早可追朔到1960年。由于某些疾病如癌症、HIV、阿尔茨海默病（老人性痴呆）等本身并不能有效激活免疫系统，治疗性疫苗的目的在于强迫免疫系统识别这些病原或癌细胞。有关该类疫苗的研究主要包括以下几个类型：

抗原或肿瘤细胞疫苗：一些研究者利用病原体或癌细胞特异性抗原（由自身摘除的癌细胞获得）制备疫苗以促进免疫系统对癌细胞的免疫应答。

树突状细胞疫苗：树突状细胞存在于外周循环系统中，可识有效别病原并递呈至淋巴细胞，最终让淋巴细胞清除病原。研究者将体内的树突状细胞分离出来并通过特殊的培养方法让其与灭活的肿瘤细胞或病毒接触，使其识别病原并致敏后再注射回体内，最终使树突状细胞能够更高效地捕获抗原或识别癌细胞，这也是目前治疗癌症比较热衷的生物疗法。

DNA疫苗：免疫系统在刚接触病原体时能够有迅速致敏，但过后其敏感性会渐渐下降，某些DNA疫苗可以使机体的免疫系统长时间保持活跃状态。

尽管研究者对上述治疗性疫苗的研究做了大量工作，但治疗性疫苗要达到临床应用还有很长的路要走。相比之下，虽然临床兽医采取紧急接种作为治疗手段的确可以减少疫病造成的损失（如果处理不当也会加重病情），但毕竟拿预防性疫苗用于治疗有悖于常理，而且其中具体机制还没被深入研究（或许已有研究但不宜报道）。更重要的是，当机体内疫苗毒与野毒同时存在和繁殖时，是否会增加病毒重组的风险？同一个细胞是有可能同时感染两个同种或不同种病毒的，已有报道发现PRRS弱毒疫苗毒株与野毒株发生重组的证据。此外，即便疫苗治愈了疫病，康复动物仍可能在较长一段时间内排毒。因此，这些生物安全问题是我们兽医必需重视的。