疫苗免疫语境下H7N9禽流感病毒的演化进路：走向消亡，还是再次突现？（下）
备注: 本文是“疫苗免疫语境下H7N9禽流感病毒的演化进路：走向消亡，还是再次突现？”系列文字的第二部分。两部分涉及的内容在时间上以2017年9月全国家禽强化疫苗接种为界：
第一部分对2017年9月之前（免疫前）H7N9病毒的生物学特征和流行情况做了综述；
第二部分简述了2017年9月之后（免疫后）该病毒的流行特征，并试图回答诸如低致病(low pathogenicity ，LP) H7N9病毒消失之谜、高致病性（Highly pathogenic ，HP）H7N9病毒的演化轨迹等问题。特别对LP-H7N9病毒，笔者着墨颇多，试图从多个角度揭开其消失之谜。
--2025年9月13日，周六，东望府
关键词：LP-H7N9病毒（低致病性H7N9病毒），HP-H7N9(高致病性H7N9病毒)，免疫，病毒消失，抗原性，病毒演化，适应度，生物信息学
1978年改开以来，中国养禽业发展迅猛，逐渐成为全球养禽业第一大国。据2013年统计，中国鸡（48.3亿只）和鸭（6.94亿只）的养殖规模居全球首位，分别占世界总量的23.1%和58.6%，养殖区域主要分布在人口密度高的胡焕庸线（黑河—腾冲线）东南侧(Artois J, et al. 2017)。
如此庞大密集的家禽养殖，加之多种养殖模式的共存，为禽流感、新城疫等禽类传染病的暴发流行创造了条件；反之，传染病的流行危害动物健康、冲击家禽养殖，最终危及人类福祉。
2013年初H7N9禽流感病毒在中国长三角地区突现，到2017年春共经历了5个流行周期。病毒属于低致病性，对家禽没有明显的致病性，对养禽业影响甚微，业界亦没有采取诸如清除、免疫等的干预行动。
但该病毒对人类情有独钟，每次流行都引致多人感染，特别是第5波流行，感染人数激增，引发空前的公共卫生问题。每次流行期间，只是对活禽交易和终端消费市场（活禽市场）进行干预措施，如暂时性停止活禽交易、关闭活禽市场、活禽市场定期休市消毒等。这些措施显然是治标的权宜之计。
2016年中期，高致病性H7N9病毒在珠三角地区出现，进入 2017年迅速向其它地区扩散，感染鸡群死亡率高达80%，对养禽业造成新的巨大威胁。HP-H7N9病毒的出现，给H7N9禽流感的防控带来新的挑战。如何从养殖源头上进行控制，成了必须面对的首要问题。
针对H7N9病毒对养禽业和公共卫生造成的双重压力，从2017年夏天开始，中国对家禽（主要是鸡）进行大面积的H5/H7双价疫苗接种行动。随后的监测数据表明H7N9在家禽的感染率急剧下降，人感染病例也相应罕有出现。
H7N9病毒的疫苗免疫，对病毒的演化是一件大事。免疫后，病毒的生存状况和演化路径都发生重大改变。
本文试图还原疫苗免疫语境下，H7N9禽流感病毒的演化之路，内容分为3部分，重点说明LP-H7N9病毒的消失之谜和HP-H7N9病毒在免疫压力下的演化轨迹。
一、2017年9月以来，家禽H7N9疫苗强化免疫效果如何？
2017年7月全国家禽强化免疫计划首先从广东和广西开始,9月推广到全国，对家禽实施H5/H7二价疫苗（H5N1 Re-8-H7N9 Re-1)）强化接种计划，要求免疫接种覆盖90%以上家禽。
计划实施后，多家研究机构对免疫效果进行了评估。
1.扬州大学的He等 （2024, Virulence）对江苏家禽接种数据分析表明，与接种前鸡只抗体普遍缺乏相比，接种后抗体阳性率(HI≥4) 高达93%以上。
2.哈兽研对全国LPM和养殖场的监测发现（Shi et al,2018;Zeng et al,2018），接种后病毒的分离率下降了93.3%。
3.Wu等(2021，Virol. Sin)分析了广东2013年1月- 2018年6月期间活禽市场（LPM）的病毒核酸检测数据，发现接种疫苗后,H7N9病毒核酸阳性率下降了92%，人感染率下降了98%。
综之，疫苗接种后H7N9禽流感病毒在家禽中的流行得到了有效控制，特别是LP-H7N9病毒，2018年后在家禽养殖场或活禽市场中很少被检测到；但HP-H7N9病毒依然低水平流行。此外，人感染病例也急剧下降，2018年以后只有4例病例，最后1例发生在2019年3月，直到目前（2025年9月13日，本文发布前）没有新增病例报道。
二、LP-H7N9病毒在家禽中消失了吗？如果消失了，原因是什么？
（一）.LP-H7N9病毒消失了吗？
答案似乎是肯定的。
如上所述，2017年9月开始实施的家禽强化免疫效果显著，特别是2018年以来，没有在养殖场和活禽市场检出LP-H7N9病毒的报道。人们普遍认为，LP-H7N9病毒可能已经在家禽中消失。
扬州大学的He等研究认为（2024,Virulence），家禽中最后分离到LP-H7N9病毒的时间是2017年11月(毒株为A/chicken/Hunan/S31330/2017)。
但扬州大学的Yin等(2023,Microbiol Spectr)于2020年1月从内蒙古7只患呼吸道症状的骆驼鼻拭子中分离到1株LP- H7N9病毒，命名为A/camel/Inner Mongolia/XL/2020（H7N9）。病毒对鸡致病性弱，对小鼠有中等致病性，病毒PB2蛋白存在E627K突变，对SA-a2,6-Gal 受体有较高亲和力。进化分析显示分离株是2015-2016年第3波流行期间华东地区家禽中H7N9病毒和H9N2病毒重配的产物。
该报道首次表明H7N9病毒可以跨物种感染反刍动物并引起发病。但有许多疑问没有解开。2018年以后，没有LP-H7N9病毒检出的报道，该报道似乎表明LP-H7N9病毒至少在2020年1月之前仍然存在；但病毒的来源于哪里（地域和宿主）？传播过程如何？为何已经消失的第3波病毒，时隔3-5年后以感染骆驼的方式出现？可惜，从该报道中没有读出更多信息。
（二）.与HP-H7N9病毒相比，LP-H7N9病毒的流行为何断崖式下降乃至消失？
某一病毒的消失，涉及多种因素，包括病毒本身的生物学特性、病毒之间的竞争、病毒与宿主相互作用以及社会因素（如隔离、免疫等）等。
宿主的免疫压力是影响病毒生存和演化的一个重要因素。在人和动物传染病防控中，以免疫接种为主要手段来消除病原体有许多成功案例，如天花病毒、牛瘟病毒等。
但对流感病毒而言，由于其宿主多、变异快等特点，疫苗免疫虽能够控制发病，但很难根除病毒。最为典型的如H5和H9病毒，在免疫压力下病毒持续演化，通过频繁突变不断突破宿主的免疫屏障，科学家们再重新更换疫苗，持续上演着病毒演化与宿主免疫应答间的“军备竞赛”。
但令人惊异的是，2017年疫苗免疫后，LP-H7N9病毒出现断崖式下降乃至消失。人们感到困惑，同样是疫苗免疫干预，为何H5、H9以及HP-H7N9病毒仍然流行，而只有LP-H7N9病毒下降和消失的如此与众不同？
为此，笔者查阅文献，总结了下面3个可能起作用的因素。
1.LP-H7N9病毒抗原演化保守，缺乏遗传多样性，难以产生突破免疫屏障的变异株。
LP-H7N9病毒自2013年出现以来，由于对家禽没有明显的致病性，对养禽业几乎没有任何负面影响，因此养禽业及其相关部门没有采取诸如H5/H9病毒那样的干预措施。在长达5年的流行过程中，病毒的自然演化没有受到疫苗接种干预，直到2017年9月。
2013年出现以来，LP-H7N9病毒的HA蛋白一直保持了相对的抗原稳定性，这一结论有两方面的证据支持：
（1）WHO推荐的疫苗候选株和国内疫苗免疫计划中使用的种子病毒。
自2013年，在评估H7N9病毒遗传特性和抗原性的基础上，WHO推荐的人用疫苗候选株（candidate vaccine viruses，CVVs）为A/Anhui/1/2013和A/Shanghai/2/2013，它们与5波流行病毒的抗原匹配性较好，只是在2017年新增了3株遗传变异株作为疫苗候选备用株；A/Hunan/2650/2016，A/Hong Kong/125/2017（ A/Hunan/2650/2016-like virus)和A/Guangdong/17SF003/2016 (HPAI)。
2017年国内实施的禽流感强化免疫行动中，疫苗H7-Re1的种子株为2013年分离的毒株(A/pigeon/Shanghai/S1069/2013(H7N9）)。可以推断，在疫苗研发过程中，研发人员应该进行了充分评估，结论应该是，在长达5年的5波流行过程中，病毒的抗原性保持相对稳定，没有发生明显的抗原漂移，也没有发生较大程度的抗原多样性分化，因此仍然选用2013年的流行株作为疫苗株。
（2）分子演化证据。
扬州大学的He等（2024，Virulence）通过生物信息学，从分子水平上揭示了LP-H7N9病毒HA基因遗传和抗原的保守性，认为这可能是LP-H7N9病毒在免疫压力下感染率快速下降乃至消失的重要原因。
他们（2022，Viruses）根据根据HA进化特点，将2013年-2019年9月期间流行的H7N9病毒分为不同基因型，包括5个长三角分支 (YRD A-E) 和2个珠三角 分支(PRD A-B) 。其中YRD-E（低致病性）和YRD-C（高致病）是2016-2017年期间第5波流行的主要基因型，造成空前规模的人感染病例和家禽暴发疫情。在第5波流行中，与高致病性YRD-C基因型相比，低致病性YRD-E基因型病毒的HA基因遗传和抗原变异较为保守，仅有少量的氨基酸替换，HA基因整体表现为较为迟缓的演化轨迹。
按照达尔文生物演化论，基因突变是生物演化的原材料。LP-H7N9病毒基因保守，突变率降低，就不能为进一步演化提高必要的原材料，当生存环境改变时，病毒生存的几率大大降低。
那么，LP-H7N9病毒为何出现抗原保守现象？笔者认为，自然演化过程中，病毒没有遭遇到较大免疫压力，这可能是其抗原性保持稳定的一个重要因素。在高度精细化的工业化生产中，家禽（特别是肉鸡）的生命周期短，世代更替频率高，处于免疫空白的禽只持续出现，病毒无需通过抗原改变（抗原漂移）来逃避免疫压力力，客观上使病毒的抗原性保持相对稳定。
无独有偶。在2020年3月以来，全球没有检测到人季节性乙型流感病毒Yamagata系毒株的流行，B-Yamagata系病毒可能已经消失。学者们分析认为，自2014年，B-Yamagata系3A分支病毒的抗原没有发生能够突破免疫屏障的突变，亦即病毒抗原的演化较为保守，这可能是该病毒消失的重要原因。
2.H7N9病毒流行的季节性特点，为疫苗干预提供了天然的窗口期。
H7N9禽流感病毒的流行一般冬春季高发，6-10月处于低水平散发流行。这样明显的季节性特点，时间上为疫苗接种提供了窗口期。
2017年9月开始的强化免疫接种，高达90%的家禽获得了免疫，在病毒再次流行前已经建立了强大的群体免疫屏障，加之病毒抗原的保守性，疫苗株与潜在流行株的抗原匹配性高，病毒突破免疫屏障进行传播的可能性大大降低。
可以设想，如果病毒的流行没有季节性，在病毒流行期间进行疫苗接种的难度和复杂性都会增加，同时也加大了免疫压力下出现抗原变异株的可能。
3.反事实推理：如果在非人工干预的自然状态下，LP-H7N9病毒可能会被HP-H7N9病毒逐渐取代。
针对LP-H7N9病毒的神秘消失，除了上述的解释，笔者一直有个想法：如果不进行人工干预，在自然状态下，LP-H7N9病毒和HP-H7N9病毒如何演化？
可能有点庸人自扰，历史没有重现的可能。但笔者还是做了一个反事实推理的思想实验。这个思想实验不具有实用性意义，也不可能在现实中得到证实，但笔者希望通过反事实推理能够窥探一些病毒演化的隐匿规则，为LP-H7N9病毒的突然消失提供一种新的理解。
反事实推理的结论为：如果没有采取疫苗干预， 2017年10月之后流行过程中，HP-H7N9病毒有可能取得LP-H7N9病毒，成为优势流行病毒。
上述推理成立的前提是：与LP-H7N9病毒相比，HP-H7N9病毒具有明显的演化选择优势，换言之，HP-H7N9病毒适应性更强。
笔者收集了3方面资料来支持HP-H7N9病毒具有明显的选择优势这一结论：
3.1.历史的经验
我们知道，高致病性禽流感病毒一般都是由低致病性禽流感病毒演化而来。在禽流感病毒的16种HA亚型中，目前发现只有H5和H7亚型能够出现高致病性病毒。低致病性H5和H7亚型病毒从野生水禽传播到在陆禽（鸡、火鸡等）后，经过宿主改变的适应性演化，在HA裂解位点插入多个碱性氨基酸后突变为高致病性病毒。
高致病性病毒出现后，与低致病性病毒共处一个生态位，它们之间的生存竞争机制，完全符合达尔文的生物演化论的基本原理。与祖代病毒相比，高致病病毒一般具有明显的选择优势，即适应环境的能力更强，在生存竞争中更具优势。历史上，HP H7/H5病毒取代祖代LP病毒的例子屡见不鲜，这里不做赘述。
3.2.流行病学证据:HP-H7N9病毒有较LP-H7N9病毒更强的传播速度和传播范围。
2013-2017年的5波流行中，LP-H7N9病毒主要长三角和珠三角地区流行。
相比之下，HP-H7N9病毒自2016年下半年在珠三角出现以来，2017年上半年已外溢到国内大部分地区，包括新疆和西藏等地区，流行病学上反映了HP病毒较LP病毒的传播力更强，具备明显的竞争选择优势。
3.3.遗传学证据：
(1).HA基因特性分析表明，HP-H7N9病毒的适应度（fitness）高于LP-H7N9病毒，更具有生存优势。
适应度是一个演化生态学概念，对于病毒而言，指病毒在某一特定环境中（宿主）中产生有繁殖力后代的能力。通俗的说，适应度反映了就是病毒在特定宿主的生存能力。
复制力和传播力是评价病毒适应度的两个重要指标。在实验室环境下，除了传统的表型试验外，近年来，基于基因组序列的生物信息学分析方法成为评价病毒的适应度重要手段。
对病毒适应度的分析，不仅可以窥测病毒以往的演化路径，也能够对病毒未来的演化之路做出预测，预测结果对人工干预措施的制定具有重要参考价值。
扬州大学He等（2024，Virulence）利用适应度分析软件The local branching index（LBI），从HA基因水平上揭示HP-H7N9病毒的流行适应度（epidemic fitness,）明显高于LP-病毒。这一结果反映了HP-H7N9病毒更具有生存演化优势，提示在未来的流行中大概率会取代低致病病毒。
适应度高的病毒取代适应度低的病毒，在病毒流行中屡见不鲜，如人类流感病毒流行株的更迭，SARS-CoV-2病毒基因型的你来我往，等等。现在，有许多基于数学模型的生物信息学技术来分析病毒的适应度，预测病毒未来的演化路径。笔者相信，生物信息学的发展，将使我们更深入地了解病毒的演化规律，这需要数学家和生物学家的通力合作。
谈到生物信息学，使我想到2000年前毕达哥拉斯，他老人家认为世界的本质是数，这一思想深刻影响了之后的欧洲文明和科学进程。数本原思想首先在在物理学得到了完美的体现，1687年牛顿手握《自然哲学的数学原理》，宣告了自然法则是由数学语言写就的。爱因斯坦老师也曾经惊叹：“这个世界最不可理解的地方是它居然可被理解。”。理解这个世界的工具就是数学，而数学是人类理性思辨的产物，所以笛卡尔认为人类的知识是先验的。长期以来，生物学被认为是一个有别于物理世界的特殊存在，似乎很难像物理学那样，找到一个数学公式来说明生物学普遍规律。但生物信息学的发展让我们看到，生命现象同样可以用数学语言来做出一些解释，生物界同样没有跳出毕达哥拉斯老师的数本原思想。
(2).对病毒基因的一些关键功能位点的分析也反映了其生存能力（适应力）。
扬州大学的He等（2018, Transbound Emerg Dis）分析了高致病H7N9病毒的早期（2016-2017年）遗传特征。结果显示，与LP相比，大部分HP病毒的HA蛋白的226为G，这是一种偏向结合α‐2,3受体的回复性突变，提示病毒可能增强了对禽受体的结合力。研究者选取11株H7N9（6株LP和5株HP）病毒，进行体外受体结合实验，发现11株病毒都有双受体结合力，但有1株HP病毒只结合α‐2,3受体。中国农科院哈尔滨兽医研究所的Hou 等（2024，Emerg Microbes Infect）发现2020,1-2023年6月分离到的HP-H7N9病毒，其HA蛋白已经失去了结合人α‐2,6受体能力，只对禽α‐2,3受体有结合力。
(3).He等（2018, Transbound Emerg Dis）的实验也发现，HP病毒有更高的温度稳定性，小鼠实验发现HP病毒表现为更高传播力。这也从一个侧面反映了HP病毒的适应力更强。
总之，LP-H7N9病毒的突然消失，虽然多种因素起作用，但笔者认为病毒演化的保守性是主要因素，这使病毒失去了通过快速突变来应对环境改变的能力。同时，LP-H7N9病毒又面临着HP-H7N9病毒带来的竞争压力，其消失已成为一个大概率事件，人工疫苗免疫只是给了最后一击，成为压死骆驼的最后一根稻草。
我们可以说，H7N9禽流感的人工免疫实践是在一个恰当的时间，遇到一个虚弱的对手，最后没有意外的取得了胜利。这样的传奇故事能否在其它禽流感病毒中上演，我想存在这种可能性，但概率不大。
三、强化免疫背景下，HP-H7N9病毒演化之路：现状与未来
疫苗免疫行动后，低致病性H7N9病毒消失了，但高致病H7N9依旧在低水平流行。在免疫压力下，病毒的演化速率提高，变异加快；毫无悬念，这一切似乎都在重复H5/H9病毒的演化之路。
（一）.免疫后，HP-H7N9病毒的演化速率提高。
通过分析HA基因的核苷酸替换率（ 2021，Virol. Sin），免疫接种前，即2013年2月-2017年9月， H7N9病毒HA基因演化速率（核苷酸替代/位点/年，substitutions/site/year）为(1.821x10?3–5.755x10 ?3：第1波和第2波速率较高（5.7），从第3波（3.807）开始下降，第4波又下降了2倍（1.821），第5波没有明显变化（1.917）。 而免疫后的2018-2019年，与第5波相比，HA基因演化速率在免疫压力下增加了10倍，为1.963 x10 -2。
（二）.免疫压力选择下，HP-H7N9病毒通过突变持续演化。
就如H5/H9病毒那样，这是一场H7N9病毒的生存演化与宿主免疫系统之间的猫捉老鼠游戏。游戏周而复始，了无新意，但总有落幕之时。
何时结束？以何总方式结束？没有人可以做出预测。我们能做的就是持续监测，根据病毒的演化情况，及时更新疫苗种子病毒，为“规模化工业化的养禽业”保驾护航。
国内多家研究机构对病毒的演化持续监测，主要包括华南农业大学和中国农科院哈尔滨兽医研究所。
下面根据公开发表的文献，简述他们的工作。
1.哈兽研的监测工作
自2017年，哈兽研的研究人员对HP-H7N9病毒的演化持续开展监测研究，获得了病毒演化的清晰路径。
(1).2017年2月-2018年1月：以接种计划实施为分水岭，免疫后病毒分离率急剧下降。
Si（2015,Cell Host & Microbe）等以疫苗接种时间为界，前后进行了两次主动监测。
在2017年2月至5月第一次监测中，从379个活禽市场和665个家禽养殖场收集到30201份样本，分离出306株H7N9病毒(250株LP病毒，56株HP病毒），其中LP病毒分布在24个省份，HP病毒分布在4个省份。
2017年10月至2018年1月进行了第二次监测。从204个活禽市场和374个家禽养殖场共收集了23683份样本，分离出16株H7病毒（2株LP-H7N9病毒，13株HP-H7N9和1株HP-H7N2）。
结果发现免疫接种前H7N9病毒的分离率为1.013%，而接种后仅为0.068%，病毒分离率下降了93.3%。研究者对HP病毒进行基因分型，HP-H7N9/H7N2病毒分为9个基因型（G1-G9）,其中G2基因型是优势病毒，分布在全国13个省市。
(2).2018年2月-2019年12月：病毒对人受体的结合力减弱。
Yin等（2021，PLoS Pathog）在2018，2-2019年12月期间，从71,018 份常规监测的标本中分离到13株H7N9病毒，此外，从送检的标本中分离到6株病毒。病毒阳性样本来自全国8个省份，包括6个北方个省份（陕西、山西、内蒙古、宁夏、河北和辽宁）和2个南方省份（安徽和福建）。分离的病毒主要来自鸡只，其中从蛋鸡中分离出12株病毒，从肉鸡中分离出5种病毒；此外，从鸭子中分离到1株病毒，从动物园的孔雀中分离出1株病毒。分离的19株病毒中，18株病毒属于G2基因型。值得关注的是，从福建分离的1株病毒（DK/FJ/SE0377/18）形成一个独立新基因型G10（由G8与H9N2病毒重配而来）。
动物实验结果表明，病毒对鸡具有高度致病性，在鸭中引起轻度症状，大部分毒株对小鼠没有致死性，但不同毒株的致病性亦有差异。此外，19株病毒HA蛋白具有186V和226G位点特点；受体结合实验表明病毒对禽类受体具有高亲和力，但2019年的毒株对人受体的结合力减弱。此外，与疫苗株相比，2019年分离的病毒已发生抗原漂移。
(3).2020年1月-2023年6月：病毒致病性降低，失去结合人受体的能力。
Hou 等（2024， Emerg Microbes Infect）在2020年1月-2023年6月期间，从活禽市场、屠宰场和家禽养殖场采集了160,359只样本并中分离出5株H7N9病毒，从不同养殖场送检的病鸡或死鸡样本中分离出11种H7N9病毒。16份病毒阳性样本来自4个省份，包括辽宁（2株）、山东（5株）、云南（2株）、和河北（7株）。
所有16株病毒都属于G2基因型。动物实验发现，这些病毒对小鼠无致死性，部分毒株经鼻腔给药后对鸡的致死率降低。
从16株病毒中选出9株进行受体结合实验，结果发现7株病毒已经失去了对人型受体的亲和力。
2.华南农业大学的监测结果
Liu等（2024, Emerg Infect Dis）从广东活禽市场和全国多个省市的家禽养殖场共收集到2,785份标本，时间跨度为2021年10月-2023年2月。
活禽市场没有发现阳性标本，阳性标本都来自没有发病的养殖场，分离出23株HP-H7N9病毒来自辽宁、北京、山东、河北、山西、河南、江苏、湖北、广西和云南等11个省市，毒株大多来自于蛋鸡。
研究者将2013-2023年间H7N9病毒进行基因分型，其中长三角毒株的Group.y.0，Group.y.1和Group.y.2基因型和珠三角毒株的Group.p基因型属于LP-H7N9，而Group.y.2.1、Group.y.2.2和Group.y.2.4基因型属于HP-H7N9。
2021年后Group.y.2.2演化出Group.y.2.3 (A/ Chicken/Hebei/1009/2020-like)和 Group.y.2.4 (A/Chicken/Yunnan/1001/2021-like)两个分支，成为2022年以来国内流行的主要基因型。抗原特性研究结果显示，在疫苗免疫压力下病毒已经发生抗原漂移。
贾伟新等每年都在《养禽与禽病防治》杂志上发文，对上一年度的禽流感病毒流行情况进行概述，并对来年的流行进行预测。监测工作的持续性，给H7N9病毒的演化路径做了清晰记录，功莫大焉。
最近，叶贺佳在2025年6月26日举办的“新禽业论坛”上，分析了2025年上半年国内H7N9亚型禽流感的流行情况。主要结论：（1）Group.y.2.3和Group.y.2.4仍然是主要基因型：（2）82%的分离株属于Group.y.2.3分支，进一步分化为y.2.3.5和y.2.3.6亚分支，与现有疫苗株rHN7903（Group.y.2.4）抗原差异达16-64倍，攻毒保护率仅40%-80%。（3）宿主与区域特征：87%的分离株来自蛋鸡，江苏、河北、山东等为高发区。结果表明病毒持续演化，抗原变异显著，遗传多样性增加。
（三）.HP-H7N9病毒的未来
根据现有的监测数据，HP-H7N9病毒在中国部分地区低水平流行，病毒持续演化，不断有抗原变异株出现，疫苗株也在相应更新。
在疫苗免疫压力下，未来病毒如何演化，不外乎有两种可能：
（1）病毒演化趋于保守，最终重蹈LP-H7N9病毒之路，走向消亡；
（2）病毒通过核苷酸突变和基因重配等方式增加适应度，扩大宿主范围，在未来某一时间重新引发大规模流行。目前HP-H7N9病毒主要在鸡群（特别是蛋鸡）中流行，未来病毒可能加速演化，增强感染水禽的能力，重复Gs/GD H5的演化之路。
第一种情况是我们希望看到的，但病毒的演化非人力可控，其中许多运行法则我们并不了解。任何预测都是一种基于过往知识的或然性推论。
我们能做的，除了加强监测、提高养殖的生物安全等技术性工作外，是否可以暂时放下手中的工具，静下心来，对人类的行为做一些反思？
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图1. 鸡和鸭在中国的养殖密度分布图（A-鸡，B-鸭）（(胡焕庸线如此明显Artois J, et al. Stoch Environ Res Risk Assess. 2017）
图2. HPAI H5N1 暴发疫情(a)和感染LPAI H7N9病毒的活禽市场(b)分布(胡焕庸线赫然再现Artois J, et al. Stoch Environ Res Risk Assess. 2017.)
图3. WHO 推荐的H7N9人用疫苗候选株（Antigenic and genetic characteristics of zoonotic influenza viruses anddevelopment of candidate vaccine viruses for pandemic preparedness. who,2019,9）
图4. HA不同时间进化速率(Wu, et al. Virol. Sin. 2021)
图5. H7N9的基因型热图：2013-2019年（扬州大学He, et al.Viruses,2022）
图6. HP-H7N9 YRD-E 基因型病毒在第5波（2016-10-2017,9）的流行范围.：主要分布在胡焕庸线（黑河—腾冲线）东南侧（he,et al. Virulence. 2024 ）
图7. 2013-2023年H7N9病毒进化和抗原分析:Group.y.0–Group.y.2属于LP-H7N9,Group.y.2.1-Group.y.2.14属于HP-H7N9.(华南农大 Liu Y, et al. Emerg Infect Dis. 2024)
图 8. 2017，2-2018年1月：H7N9病毒来源及基因型分布（哈兽研Shi J, , et al.Cell Host & Microbe. 2018）
图9. 2017，2-2018年1月：HP-H7N9基因型演化及分布（Shi J, , et al.Cell Host & Microbe. 2018）
图10. 19株HP-H7N9病毒分布（2018,2-2019,12）（哈兽研Yin X, t al. PLoS Pathog 2021）
图11. 19株HP-H7N9病毒基因型（2018,2-2019,12）（Yin X, t al. PLoS Pathog 2021）
图12. 分离自2021-2023年HP H7N9病毒与疫苗株的抗原差异（华南农大Liu Y, et al. Emerg Infect Dis. 2024 . ）
图13.2020-2023期间分离的16株HP-H7N9病毒(哈兽研Hou Y, et al. Emerg Microbes Infect. 2024)
图14. 2020-2023期间分离的16株HP-H7N9病毒HA和NA进化及基因型演化(Hou Y, et al. Emerg Microbes Infect. 2024)
图15. 2004-2023年，中国在家禽中使用的高致病性禽流感H5/H7灭活疫苗（哈兽研Shi J, Emerg Microbes Infect. 2023.）
来源：祁贤的时刻，作者：祁贤
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