【分享】高致病性禽流感病毒H5N1对全球哺乳动物感染模式的变化
阿根廷科研人员于2024年3月在EID（Emerging Infectious Disease）上发表了一篇概括H5N1病毒感染哺乳动物情况的综述，题目为《Recent Changes in Patterns of Mammal Infection with Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Virus Worldwide》（DOI: https://doi.org/10.3201/eid3003.231098）。该文总结了近几年H5N1在动物中大流行的特征及趋势，并与历史上的H5N1疫情进行了比较。通过此文，我们可以对目前全球哺乳动物感染H5N1的情况有一个较为清晰的了解。欢迎各位公卫、科研小伙伴进行交流，如有错误之处敬请指正。括号中浅灰色语句和概括为本公众号译者的理解，仅供参考。引言
从上个世纪起，高致病性禽流感（HPAI）病毒曾造成过多轮感染事件。但就经济损失、受影响的地理区域以及受感染的物种和动物个体数量而言，由HPAI A（H5N1）病毒引发的，当前仍在持续发展的动物疫病大流行事件（2020-2023年）很可能会成为最重要的疫情之一。这种病原体似乎正在全球多个地区（如南美洲）浮现；它不仅导致家禽和野鸟的死亡，还造成哺乳动物的死亡。这一趋势应给予高度关注，它表明该病原体的流行动态可能正在发生改变（如，宿主范围扩大、疾病严重程度升高）。
2003年以来，H5N1已影响到数种海洋哺乳动物并引发了担忧，因为H5N1对哺乳动物的适应，不只可能对多种野生动物构成风险，还可能对人类健康构成了风险。遗憾的是，关于这一主题的信息，特别是有关当前动物大流行（2020-2023年）的信息，非常分散，通常只能在非常规文献（gray literature）中找到（如，数据库和政府官方网站）。这种情况使得在一线工作的关键人士（如野生动物管理者、保护者以及区域和地方一级的公共卫生当局）获取和评估（信息）变得较为复杂。
在这篇文章中，我们汇编和分析了科学文献中有关哺乳动物（包括人类）受到当前（H5N1）动物间大流行事件自然影响的信息，并将这些发现与之前波次H5N1疫情结果进行比较。本文重点介绍了感染过H5N1的物种及其栖息地情况、系统发育和营养级情况，以及与该病毒有关的感染源、病毒变异、临床症状和尸检结果。文章还探讨了（病毒对）生物多样性和人类健康构成的潜在风险。
现有的科研信息
本文搜集了59篇有关哺乳动物自然感染H5N1动物的研究论文，其中23篇论文研究的是2019年及以前的H5N1疫情，36篇论文研究的是目前的H5N1大流行事件。已报道的以前历次疫情中哺乳动物自然感染H5N1病毒的文章均发表于2004-2018年间，而有关当前大流行的文章则发表于2021-2023年间。在当前大流行的这3年中，研究人员发表的论文数量已超过以前历次疫情发表的论文数量之和。这表明人们对能够影响生物多样性和（野生及养殖）哺乳动物的病原体的关注度明显升高，也表明目前的动物大流行已引起人们更多关注，其产生的（在受影响的地理区域和哺乳动物物种等方面的）影响远超之前历次疫情。
地理位置信息和受影响的哺乳动物物种
在之前历次H5N1疫情中，有10个国家（5个亚洲国家、3个欧洲国家和2个非洲国家）报道过哺乳动物（不包括人类）的H5N1自然感染事件。而在当前H5N1动物大流行中，已有26个国家报道了哺乳动物（不包括人类）的H5N1自然感染事件，关于感染的大多数信息来自欧洲（17个国家），其次是南美（5个）、北美（2个）和亚洲（2个）。就目前的疫情而言，全球范围内尚没有报道过哺乳动物感染H5N1的地区，并不意味着这些地区没有H5N1病毒，很可能是病毒检测或病例报告不充分等原因而导致没有发现H5N1病毒。本综述表明，H5N1病毒正将其地理分布范围扩大至新的大陆，例如北美洲和南美洲。这一情况令人忧虑，因为当一种新兴病原体到达没有免疫的土著种群后，随之可能对当地的生物多样性造成灾难性后果，特别是对濒危物种。
在之前的历次H5N1疫情中，全球有数种哺乳动物曾感染过H5N1病毒，例如孟加拉虎（tiger/Panthera tigris）、花豹（leopard/Panthera pardus）、家猫（domestic cat/Felis catus）、家犬（dpmestic dog/Canis lupus familiaris）、长颌带狸（Owston's palm civet/Chrotogaleowstoni）、石貂（stone marten/Martes foina）、高原鼠兔（plateau pikas/Ochotona curzoniae）、美洲水鼬（mink/Neovison vison）和貉（raccoon dog/Nyctereutes procyonoides）。这些受影响的哺乳动物物种都属于陆生或半水栖物种。在之前的历次疫情中，大多数受感染的哺乳动物都属于食肉目（Carnivora）（75%，9种），其余为兔形目（Lagomorpha）、偶蹄目（Artiodactyla）和奇蹄目（Perissodactyla）。在食物链层级方面，受感染的哺乳动物物种包括了顶端食肉动物（如老虎和豹）以及一些中型食肉动物（如水鼬）。在食性方面，受感染的大多数物种属于肉食动物（6种）和杂食动物（4种），然后是草食动物（2种）。
到目前为止，在当前的动物疫病大流行中，已经报道了位于世界不同地区的超过48种哺乳动物物种自然感染了H5N1病毒。大多数物种（35种）属于陆生或半水栖哺乳动物，但有13种海洋动物也遭受影响，在秘鲁、智利和阿根廷等地区造成了大规模死亡（多达数千只个体动物）。在受感染的哺乳动物总数中，81%为食肉目，其余为负鼠目（Didelphimorphia）、啮齿目（Rodentia）和偶蹄目（Cetartiodactyla）。受感染的哺乳动物包括顶端食肉动物（如美洲狮 mountain lion/Puma concolor）和几种中型食肉动物（如红狐 red fox/Vulpes Vulpes）。受感染的大多数动物物种属于肉食动物（34种）和杂食动物（13种），然后是草食动物（1种）；其中一些物种也被认为是兼性食腐动物（它们的食物中含有相当数量的腐肉）。
历史疫情和此次疫情中受到感染的物种比较相似。大多数物种属于食肉目，为肉食性的顶端食肉动物或中型食肉动物；有些物种也属于兼性食腐动物。但是不同之处在于，在当前的H5N1动物疫病大流行中，出现了各种海洋动物（如，美洲海狮 American sea lion/Otaria flavescens）受影响而大规模死亡的情况。海洋哺乳动物曾经也受到过其它流感病毒的影响，如H10N7，但当前疫情中受影响的动物种类及所造成的死亡动物个体数量令人深感忧虑；例如，在秘鲁死亡的美洲海狮占其当地种群数量的比例为5%。
H5N1动物疫病大流行目前仍在持续，自然感染H5N1病毒的物种数量仍在增加（据报道，在这次大流行中，有40种哺乳动物前所未有的感染了H5N1病毒），因此，H5N1对哺乳动物物种的影响随时间推移可能会持续恶化。造成这种影响的原因可能只是目前全球H5N1病毒的感染率较高，这意味着病毒传播到更多的地区，侵入了生活在这些地方的哺乳动物（即，这种病原体在环境中的流行率较高）。但是，原因也可能是病毒的传播动力正在发生改变，在这种情况下，病毒对非常规（宿主）物种（如哺乳动物）的感染性可能正在增加。在对此文进行最终审阅时，美国又有2个物种被报道感染了H5N1：分别是缨耳松鼠（Abert's squirrel/Sciurus aberti）和北极熊（the polar bear/Ursus maritimus）。
感染来源
尽管哺乳动物感染病毒的来源通常不明，但有关历史及目前H5N1感染事件的大部分科学信息表明，最有可能的病毒感染来源是（哺乳动物）与受感染禽类发生了接触，包括摄食病禽，即（哺乳动物）在捕食患病动物个体或进食患病动物尸体时发生了感染。例如在2004年，泰国动物园饲养的147只老虎和2只豹子在进食了受感染的死鸡后染病而亡。在中国，同样的原因曾在2013年导致一只老虎死亡，在2016年导致一只狮子死亡。在目前的H5N1动物疫病大流行中，第一个水鼬感染病例发生在西班牙，很可能是因水鼬接触了受感染的鸟（海鸥/gulls的可能性较大）所引发。2020-2022年荷兰、芬兰和日本的红狐，2023年秘鲁的美洲海狮，2021-2022年加拿大的多种中型食肉动物和2021-2022年芬兰的水獭（otters/Lutra lutra）及一只猞猁（lynx lynx）很可能都是通过摄食了受感染鸟类的尸体而感染上了H5N1病毒。值得关注的是，这些对受到感染的老虎、（养殖）水鼬以及美洲海狮等社会性物种的研究拉响了警报——H5N1病毒在哺乳动物间的传播可能已经成为现实。但是，还需要进一步研究来证实这种可能性。
如果在目前H5N1动物疫病大流行中发生了哺乳动物间的传播，那可能意味着病毒发生了变异，从而使它能够在哺乳动物组织中（有效）复制。研究人员报道了某些突变与病毒在哺乳动物中的复制能力有关。虽然这一情况令人担忧，需要引起关注，但对这些突变的出现时间进行评估则是非常重要的（突变是在哺乳动物感染前就已出现在受感染的野鸟中，还是哺乳动物在摄食野鸟感染后新产生的）。
突变情况
PB2基因上的E267K和D701N突变在之前及此次H5N1动物中的疫情中皆有检出。这些突变通常与H5N1病毒在哺乳动物中的毒力和复制效率有关。例如，在2004-2005泰国感染H5N1病毒的虎群、（一只）家猫、（一只）家犬和（一只）豹子中，曾分离获得携带PB2-E627K突变的H5N1毒株。在目前的动物疫情中，荷兰红狐所感染的H5N1病毒携带的PB2-E627K突变也表现出对哺乳动物的适应。2021-2022年间，对采自芬兰的红狐、（一只）水獭和（一只）猞猁身上的（H5N1）病毒进行检测，同样发现了PB2-E627K和PB2-D701N突变。与之前的疫情相似，在目前的动物疫情中，荷兰的红狐、水獭和林鼬（polecat/Mustela putorius），加拿大/美国的红狐（所感染的H5N1病毒）都携带着PB2-E627K突变。美国的港海豹（harbor seal/Phoca vitulina）被检出了PB2-E627K和PB2-D701N突变，秘鲁的海狮（sea lion）和加拿大的红狐也被检出了PB2-D701N突变。研究人员在此前和本次疫情中的不同哺乳动物物种中（包括陆生、半水栖和海洋哺乳动物）还发现了其它值得进一步研究的突变。
那些能促进病毒在哺乳动物宿主中复制的突变需要特别关注，如上文中的PB2-E627K和PB2-D701N。必须对潜在突变开展连续的测试评估，以确定H5N1病毒是否正不断适宜在哺乳动物之间发生传播。这些措施对保护野生动物非常重要，因为一旦发生哺乳动物间的传播，将对濒危哺乳动物造成严重后果。此外，还必须对病毒突变进行监测，以发现H5N1病毒是否发生变化，变得有利于发生（动物）至人的传播以及人际传播，这将会增加大流行的风险。
哺乳动物感染H5N1的临床症状
在之前历次疫情及目前的H5N1动物疫病大流行中，报道的受感染动物最常见的临床症状为神经系统和呼吸系统问题。如在2005年越南，一只受感染的长颌带狸（Owston’s civet）表现出食欲不振和神经症状（抽搐和麻痹）；在2006年德国，一只受感染的石貂（stone marten）也具有类似症状。与之相似，泰国一家动物园中的数百只感染H5N1的老虎，在它们死亡前也表现出呼吸系统和神经系统症状。在当前H5N1动物疫病大流行中，受感染的西班牙水鼬出现了食欲不振、多涎、精神萎靡、流鼻血和神经系统症状（如共济失调和颤动）。秘鲁的美洲海狮和美国的港海豹也表现出呼吸系统症状（呼吸困难、鼻腔中白色分泌物增多）和神经系统症状（颤动、抽搐）。荷兰的红狐群、（一只）水獭、（一只）臭鼬（polecat）和一只獾（badger/Meles meles）都出现了神经系统症状（如抽搐和摇头）。另有报道芬兰一只受感染的水獭也显现出一系列神经系统症状。这些发现都表明，H5N1病毒对哺乳动物具有神经嗜性，正如在鸟类（感染）中报告的那样，（感染）可导致严重的疾病和病变（如脑炎）。因此，脑部样本应纳入野生动物监测计划，以便在哺乳动物中更准确的检测出H5N1病毒。
虽然感染H5N1病毒的哺乳动物通常表现出神经和呼吸系统症状，但一些物种和动物个体却只具有亚临床疾病状态。例如，在印度尼西亚、尼日利亚和中国，虽然感染病毒的猪（Sus scrofa domesticus）检测H5N1病毒呈阳性，但没有出现流感症状。同样，在奥地利，受感染的家猫为无症状。因为亚临床感染不容易被发现，所以这种情况令人担忧；受感染的动物个体可能将病毒传播给其它物种，甚至人类，这对生态系统及人类健康都构成了威胁。
尸体解剖的发现
在之前历次疫情和当前的H5N1动物疫病大流行中，肺炎和脑炎是被感染哺乳动物最常见的解剖病理病变。2004-2014年在泰国和中国死亡的老虎，2016年在中国死亡的一头狮子以及2004年在泰国自然感染H5N1病毒的猫、狗中，都存在此类病变（如脑充血、脑膜脑炎、出血性肺损伤和胸腔积液）。在当前H5N1动物疫病大流行中，例如荷兰受感染的红狐，呈现出红色大理石状肺萎陷；组织病理学分析显示存在“亚急性至慢性化脓性的肉芽肿支气管间质性肺炎”和“非化脓性脑炎伴血管袖套”。荷兰的红狐、臭鼬、水獭和（一只）獾还表现为严重程度不同的非化脓性脑膜炎、脑炎或脑膜脑炎。秘鲁的美洲海狮表现为脑炎伴脑部充血。瑞典的一只海豚（porpoise/Phocoena phocoena）表现为脑膜脑炎。在芬兰、美国和加拿大的哺乳动物中也发现了相似的脑膜脑炎和肺炎。
这些发现表明，在之前历次疫情和当前H5N1动物疫病大流行中，呼吸系统和神经系统的病变是受H5N1感染死亡的哺乳动物最为常见的病理。这些病变在很大程度上解释了人们在这些感染病毒的哺乳动物身上所观察到的神经系统和呼吸系统症状。对被感染动物进行完整的尸检可能有助于确认这些解剖病理发现是否像初步结果所展示的那样，（这些病变）在每个（受感染的）物种和大多数动物个体中皆较为常见和典型。
生物多样性风险
与之前历次H5N1疫情相比，当前的H5N1动物疫病大流行正影响着全世界更多的物种，其中一些物种属于亟待保护的（珍惜）物种。历史上的H5N1疫情曾影响过2个濒危物种（endangered species）和2个易危物种（vulnerable species）。但目前的H5N1动物疫病大流行迄今已影响4个近危物种（near threatened）、3个易危物种、4个濒危物种和1个极危物种（critically endangered species）；这种新型病原体对亟需保护物种的影响，可能会使（它们的生存情况更加）恶化。总体来看，与目前大流行有关的大多数致死事件似乎只影响到少数动物个体，且（致死事件）仅发生在特定地区；迄今为止，大型种群还没有像野鸟那样遭受到（重大）影响。然而，一些海洋哺乳动物的大规模死亡已被怀疑是由H5N1病毒引发；例如，据报道超过20000万只南美海狮突然死亡，许多个体检测呈H5N1阳性。这一情况引发了担忧：H5N1病毒对一些濒危哺乳动物种群的数量可能会有潜在影响。这种新兴病原体（H5N1）代表了一种新物种的入侵，它（能够）影响（现有）环境和物种，因此它对那些目前本已受到人类活动（如土地用途改变、污染和栖息地丧失）威胁的多种（濒危）物种造成了新威胁。
人类健康潜在风险
2003-2023年间，总计878人检测H5N1病毒阳性，报告死亡458例，死亡率约为52%。2003-2019年间，人感染H5N1病例中的大部分出现在亚洲和非洲，特别是在中国（53例）、埃及（359例）和印度尼西亚（200例）。从2020年到2023年7月，人感染H5N1病例出现在不同的国家，例如老挝（1例）、印度（1例）、英国（4例）、中国（2例）、美国（1例）、越南（1例）、西班牙（2例）、厄瓜多尔（1例）、智利（1例）和柬埔寨（2例）。最近的这些病例中有超过3人死亡。值得注意的是，这一动物源性病毒在南美洲等新的地区也出现了人感染病例。
人类感染这种病毒的途径与人类与受感染动物，尤其是家禽的密切接触有关；这种接触在某些地区较为常见（如在秘鲁，人类甚至与死亡哺乳动物间也存在着密切接触）。到目前为止，没有证据表明存在人际传播情况，因此大规模流行和暴发风险似乎仍很低。但鉴于对人类影响最为严重的一种流感病毒（1918-1919年间的西班牙流感）就是由禽流感病毒适应人类演变而来，因此当评估H5N1病毒外溢风险时必须充分吸取之前的历史经验教训。
鉴于在多种哺乳动物中都发现了H5N1病毒的突变，尤其是在目前的动物疫病大流行中，这一情况引起了极大担忧。例如，在西班牙水鼬中报道的T271A突变也存在于2009年引起全球大流行的H1N1病毒中。同样地，在不同地区的H5N1病毒中均发现了PB2-E627K突变，这可能反映了病毒在哺乳动物体内复制的一种适应。此外，一些受到感染的物种，如水鼬，可能充当着病毒在鸟类、哺乳动物和人类间跨物种传播的混合器角色。由于对人类健康构成了潜在风险，因此，对可能充当病毒混合器角色的物种（例如，水鼬、家猪和野猪）的H5N1病毒感染情况和病毒变异情况均应密切关注。
团结协作应对危机
鉴于当前H5N1动物疫病大流行的规模，必须开展持续的监测以便可以及时发现H5N1病毒是否出现了对生物多样性和人类健康风险上升的情况。因此，所有受（H5N1病毒）影响的国家都必须分享其所有信息（如，H5N1病毒的基因组数据、物种和受感染的动物个体数量）。我们敦促（所有国家）尽快分享所有调查发现。加强国际合作便于迅速取得成果是非常必要的；一些欠发达地区在技术和后勤方面存在障碍，这阻碍了（这些地区在）产出和分析（能反映）H5N1病毒影响力的科学数据，这些地区可能需要（国际社会的）帮助。在国家和研究机构间开展强有力的合作也是非常必要的，这可以提前防备任何可能导致哺乳动物疫病大流行或人间大流行的病毒外溢（事件）。
重要的是，我们必须重新思考人类、家养动物和野生动物之间的关系，以防止能影响生物多样性和人类健康的危险病原体出现。各国政府必须承担起保护生物多样性和人类健康的职责，使其免受人类活动所引发的疾病，特别是由集约化生产所引发疾病的侵害（如此次H5N1禽流感病毒）。如果我们希望保护生物的多样性、保护人类的健康，我们必须改变我们生产食品（特别是家禽养殖）的方式，并（思考）我们应该如何与野生动物互动并对它们产生影响。
概述：此轮高致病性禽流感病毒H5N1动物疫情起始于2020年并持续至今。其与历史上的H5N1动物疫情所不同的是，传播范围更广（传播至北美洲和南美洲）、受感染的哺乳动物种类更多（新增受感染的哺乳动物物种超过40种）、海洋哺乳动物受影响更严重（出现大规模死亡事件）。
受感染的哺乳动物在食性方面大多属于食肉动物，在分类学上以食肉目动物为多，不乏食物链中的顶端食肉动物和中间食肉动物。受感染的哺乳动物主要表现为呼吸系统和神经系统症状，死亡动物尸检解剖病理以肺炎和脑炎最常见。
在此次H5N1动物疫病大流行中，从很多患病动物身上检测到了H5N1病毒的突变，例如PB2-E627K和PB2-D701N。虽然这两个突变并非此次疫情中新出现的，但由于它们可能会促进病毒在哺乳动物体内的复制而需要高度重视。迄今为止，哺乳动物感染H5N1的途径，基本上是由于接触或摄食受感染的活禽或死禽。尚没有H5N1病毒能够在哺乳动物之间以及在人际间传播的证据。
必须对H5N1动物疫情进行严密监测，以应对病毒对生物多样性以及人类健康的威胁。
来源：公卫博士漫谈病毒防控 ，作者：十一月的信仰
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