【分享】 抗禽白血病的研究进展
一.文章基本信息文章来源：王乐成，余春林，王珍，杨朝武，兰茜，王海威. 抗禽白血病的研究进展. 中国畜禽种业, 2023, 19(11): 71-77.
基金项目： “川渝地方鸡种质资源开发与联合育种关键技术研究及应用”（2023YFQ0035）。
二.文章全文
摘 要： 禽白血病给我国养鸡业造成了巨大损失，生物安全防控和种群净化被认为是预防禽白血病的重要手段，但我国经过长期实践后发现地方鸡种上禽白血病任然广泛流行。抗病育种被认为是抵抗疾病损害的有效策略，因此，该文就近些年发现的抗禽白血病病毒感染的相关研究进行了概述，并对一些能运用到抗禽白血病育种中的技术进行了讨论，以期为禽白血病抗病育种提供一定参考。
关键词：禽白血病；禽白血病病毒；抗病育种
禽白血病（Avian leukemia，AL）是禽白血病病毒（Avian leukemia virus，ALV）感染引起的一类高传染性疾病的统称。ALV 的感染通常会造成组织不同程度的癌变以及机体的免疫抑制。根据ALV 囊膜蛋白的抗原差异、宿主范围差异、基因组结构特征将ALV 分为了A～K 11 个亚群。在这11 个亚群中，ALV-A、ALV-B、ALV-C、ALV-D、ALV-E、ALV-J、ALV-K 是感染鸡的亚群，其中ALV-E 是内源性ALV，ALV-J 是我国目前主要流行的亚群，特别是在我国地方品种鸡上。几乎每只鸡的基因组上都有ALV-E 基因组的片段或全部，ALV-E 在基因组上的存在被认为是某种外源性ALV 感染后在基因组上的残留。ALV-E 的致病性很弱，并且只有极少部分位点具有完整的ALV-E 基因组片段，所以相对而言ALV-E 的流行情况并不严重，但ALV-E 对外源ALV 的感染影响较大。ALV 的主要传播方式是水平传播和垂直传播，由于ALV-E的存在，它还有一种较为特殊的传播方式——遗传性传播。
ALV 属于逆转录病毒科正反转录病毒亚科α反转录病毒属成员，具有禽C 型反转录病毒的特征。ALV 粒子大体呈球形，直径80～120nm，平均直径90nm。从外向内分别是外膜、中间膜和内部中心电子密集核。ALV 基因组的结构和其他反转录病毒类似，从5' 端至3' 端分别是：5' 端LTR、 gag、 pol、 env、3'端LTR。LTR 具有启动子和增强子活性，ALV 引起肿瘤的主要原因是因为ALV 插入到调控细胞增殖分裂相关的基因附近，LTR 让这些基因表达增加，进而导致细胞异常增殖引起癌变。Gag 基因主要编码ALV 的衣壳蛋白， gag 编码的p27 蛋白由于其在亚群内的高保守性以及亚群间的高特异性被用于开发检测ALV 的ELISA 试剂盒； pol 基因主要编码病毒的整合酶和反转录酶，是病毒整合到宿主基因组的关键基因； env 基因编码病毒的囊膜蛋白，囊膜蛋白不仅是ALV 分类的重要依据，其编码的gp85 表面蛋白还是介导病毒进入细胞的关键位点。目前关于ALV 抗病育种的相关研究大多是围绕阻止ALV 病毒进入宿主细胞进行的。
通过基因编辑技术研究抗ALV 鸡，或许是防治ALV 感染的有效手段。自从鸡被人类驯化以来，人类对其产蛋量、产肉量、蛋品质、肉品质等进行了专门的遗传选择，使这些性状有了较大改善。由于人们对抗病性状的认识时间相对较短，并且抗病性状属于域性状，遗传机制复杂，所以导致了针对某些疾病的抗病育种工作难以短时间内见到成效。本文从ALV 受体、内源性ALV（ALV-E）对外源性ALV 感染的影响以及近些年通过高通量测序技术找到的与抗ALV 感染相关基因入手，对ALV 抗病育种进行了综述以期为今后的ALV 抗病育种工作带来一定参考。
1 抗禽白血病相关研究综述
1.1 ALV 受体研究进展
禽白血病病毒致病的前提是ALV 进入到细胞内进行繁殖，ALV 能非特异性的吸附到细胞膜上，但是ALV 能否进入细胞取决于细胞膜上ALV 的特异性受体。ALV 囊膜蛋白（env）与特异性受体结合后，引起受体构象变化，进而导致病毒与宿主细胞膜的融合。不同的ALV 亚群进入细胞依赖的受体不同，感染鸡的ALV 亚群的受体所对应的基因分别是Tva（ALV-A）、 Tvb（ALV-B）、 Tvc（ALV-C）、 chNHE1（ALV-J）。
1.1.1 ALV-A 受体研究进展
A 亚型禽白血病病毒的受体基因编码的蛋白属于低密度脂蛋白受体家族，介导“钴转运蛋白-维生素B12”复合体的吸收。编码该受体蛋白的基因在某些位点发生突变会导致宿主细胞对ALV-A 产生抗性，自然界中普遍存在对ALV-A有抗性的鸡。目前已经发现Tva 基因存在6 个自然的抗性位点，分别是Tvar1、 Tvar2、 Tvar3、 Tvar4、Tvar5 和Tvar6。 Tvar1 是碱基序列第619 位的C 突变为G 造成； Tvar2 是碱基序列305～306 位间插入CTCG 造 成； Tvar3、 Tvar4、 Tvar5 和Tvar6 是Tva 第1 个内含子不同位点的缺失突变导致终止密码子TGA 提早出现，干扰了mRNA 的剪切，这些突变最终导致了缺陷型Tva 蛋白产生。在对Tva 蛋白的研究中发现，其49～71 位的残基是介导ALV-A 进入的最小功能结构域。其中，L55和W69 是介导ALV-A 进入宿主细胞的关键残基，把L55 和W69取代后，消除了Tva 与ALV-A 囊膜蛋白间的相互作用，使Tva 无法识别ALV-A。最新研究发现，我国特有的ALV-K 也通过Tva 受体进入细胞，在DF1 细胞中将Tva 基因敲除后，DF1 细胞表现出了明显的ALV-K 抗性。然而目前并没有关于ALV-K 的自然抗性位点的报道，但Li 等研究指出，介导ALV-K 进入细胞的关键Tva 残 基是E53、L55、H59 和G70。
1.1.2 ALV-B/D/E 受体研究进展
B/D/E 亚型禽白血病病毒的受体基因编码的蛋白属于肿瘤坏死因子受体（Tumor necrosis factor receptor,TNFR）家族，但是目前并不了解鸡Tvb 蛋白的具体功能。根据TNFR 家族特性猜测鸡Tvb 蛋白是一种功能性死亡受体，并发现Tvb蛋白的胞质侧含有“Death Domain”，可以通过激活caspase 途径促进细胞凋亡。Brojatch 等发现，当用ALV-B 对鸡胚成纤维细胞进行攻毒时鸡胚成纤维细胞会发生死亡。Tvb 蛋白在细胞外侧含有3 个与ALV-B/D/E 感染相关的半胱氨酸富集结构域（CRD1、CRD2、CRD3）。目前鉴定到了7 个经典的与ALV-B/D/E 抗性相关的等位基因，分别是Tvbs1、 Tvbs3、 Tvbr、 Tvbr2、 Tvbr3、Tvbr4 和 Tvbr5。 Tvbs1 编码的受体蛋白对ALV-B/D/E 易感， Tvbs3 编码的受体蛋白对ALV-B/D 易感，而对ALV-E 具有抗性。 Tvbs1 和Tvbs3 的主要区别在于CRD2 结构域中的第62 位残基，其中Tvbs1 是Cys，而Tvbs3 是Ser。这种突变改变了CRD2 的结构，导致宿主对ALV-E产生抗性。 Tvbr 编码的蛋白对ALV-B/D/E 具有抗性， Tvbr 抗性的产生是因为起始密码子下游第172 位的“C”被“T”取代，导致终止密码子提早出现，使CRD1 结构域构象改变。 Tvbr2 对ALV-B/E 抗性的产生是因为CDR3 结构域第125位半胱氨酸被丝氨酸取代导致。 Tvbr3 对ALV-B/D/E 抗性的产生是因为起始密码子下游第298 位的“C”被“T”取代，导致终止密码子提早出现，产生了截断的Tvb 蛋白。据李昕键报道， Tvbr4 和Tvbr5 对ALV-B/D/E 的抗性是因为插入突变所致， Tvbr4 是在Tvb 基因组第3667～3668 位插入了“AG”，致使CRD2 结构域从第98 位氨基酸出现移码，并在CRD3 结构域的第131 位氨基酸终止； Tvbr5 是在Tvb 基因组第3736-3737 位间插入“A”，导致CRD3 结构域第190 位氨基酸提前出现终止密码。
1.1.3 ALV-C 受体研究进展
相对其他几个亚群，与ALV-C 受体相关的研究较少。Tvc 编码的蛋白属于免疫球蛋白超家族，目前并不知晓Tvc 蛋白在鸡上的具体作用，但该蛋白在细胞外侧含有2 个免疫球蛋白结构域（IgV 和IgC），这两个结构域被认为是ALV-C 进入宿主细胞的关键结构域，特别是IgV 结构域的第48 位的色氨酸和第105 位的酪氨酸被认为是受体-病毒相互作用的决定因素。
1.1.4 ALV-J 受体研究进展
J 亚型禽白血病病毒的受体基因是鸡钠氢离子交换体（Chicken Na+/H+exchanger type 1,chNHE1），负责调节细胞的酸碱平衡，属于管家蛋白。chNHE1 基因编码的蛋白定位在细胞膜上，该蛋白跨膜12 次，有6 个胞外环，5 个胞内环。目前在全球范围内没有发现任何鸡种或某一家系对ALV-J 具有抗性，这或许也是ALV-J 在我国流行的原因。chNHE1 的第一个胞外环被认为是ALV-J 与chNHE1 相互作用的关键结构，进一步的研究发现chNHE1 的第一个胞外环的第38 位色氨酸缺失会导致细胞对ALV-J 产生抗性。这或许能为我们开展ALV-J 抗病育种带来便利。然而，最近有报道指出，ALV-J 的受体蛋白还有鸡膜联蛋白A2（chANXA2）以及鸡葡萄糖调节蛋白78（chGRP78），不 过chANXA2 和chGRP78 可能是介导ALV-J 感染的次要受体。Mo 等研究表明，慢羽鸡dPRLR 基因编码的蛋白可能也是ALV-J 的受体，dPRLR 是慢羽鸡特异性表达的基因。
1.2 ALV-E 对ALV 易感性的研究进展
脊椎动物基因组上存在大量的内源性逆转录病毒（Endogenous retroviruses，ERVs）位点，这些ERVs 可能是在进化过程中外源性逆转录病毒感染后在宿主基因组上的残留。ERVs 在基因组上通常是有缺陷的，他们有的不能正常转录，有的仅能表达部分病毒基因，不过也有少量ERVs 能正常表达。在鸡上，ERVs 约占基因组的3%，而ALV-E 是在禽上发现的第一个ERVs。以前通常认为ERVs 是基因组上无效甚至有害的DNA 片段，但目前已经有研究表明，ERVs 的存在可以对宿主免疫系统产生复杂影响。
鸡的基因组上有大量的内源性ALV（ALV-E）位点，即ev 位点，但绝大多数的ev 位点均有缺陷，缺少自我复制所必须的基因或只含有“LTR”，仅有少部分相对完整的ev 位点，如ev7、ev9、ev21 等。Ev 位点的存在对鸡的抗病性状、繁殖性状和生长性状均有影响。早期的研究发现ev21 与慢羽基因完全连锁，慢羽白来航鸡对ALV 易感性的增加、病死率的上升被认为与ev21密切相关，但是直到现在仍不清楚其中的具体机制。随着研究的不断深入，发现ev21 在某些鸡种上与慢羽基因并不呈完全连锁，例如，慢羽雄性太行鸡ev21 的阳性率为86.1%，慢羽雌性太行鸡ev21 的阳性率为78.9%。除了ev21 的存在影响ALV 的易感性外，Smith 等研究发现，ev6 阳性鸡对ALV-A 的易感性和感染ALV-A 后的致瘤率都显著高于ev6 阴性鸡。此外，拥有完整ev 位点的鸡在接种马立克疫苗或感染马立克病毒后发生淋巴细胞白血病的概率会增加。含有某些ev 位点的鸡对ALV 具有易感性，可能与这些ev 位点所转录的非编码RNA 有关，如ALV-J感染后，ERV-L 家族编码的可以与免疫球蛋白结合蛋白结合的Lnc-LTR5B 减少，进而促进ALV-J在宿主细胞内的复制。Ev 位点的存在除了可以促进ALV 感染外，还可以抵抗ALV 感染，例如，ev1 编码的Lnc-ALVE1-AS1 可以通过激活TLR3 通路激活先天性免疫反应来阻止病毒感染；ALV-J 感染后，ev1 可以通过促进OAS、PKR 和IFN-β、IFN-γ 的表达，来抑制外源性病毒的复制。总体来看，ev 位点的存在有好也有坏，不过不含ev 位点鸡的成功培育表明，ev 位点的缺失并不影响鸡的生存，这为将来较好的利用ev 位点提供了参考。
1.3 利用高通量测序技术获得的与ALV 抗感染相关基因
随着高通量测序技术的日渐成熟，近年来发现了许多与ALV 感染相关的非编码RNA。ALV-miRNA-p19-01 通过与特异性双磷酸酶6 的正向结合调控ERK2 活性来促进ALV-J 的复制。Yu 等研究发现，gga-miR-148a-5p 可以靶向PDPK1 抑制ALV-J 感染的CEF 细胞的增殖，从而在一定程度上减小ALV-J 感染后鸡患肿瘤的风险。Yang 等发现Circ_PIAS1 通过上调miR-183的表达促进细胞凋亡进而影响ALV-J 感染，不过miR-183 通过何种途径促进细胞凋亡还有待研究。DF1 细胞感染ALV-J 后，lnc-ALVE1-AS1 的表达降低，但过表达lnc-ALVE1-AS1 后可以显著抑制ALV-J 的复制。除了非编码RNA，通过转录组测序技术也找到了大量与ALV 感染相关的差异基因，然而在这些差异基因里面只有少数被了解。Yan 等通过RNA-seq 找到了515 个ALV-J 易感鸡和正常鸡的差异基因，但仅发现TGFB2 的过表达能促进ALV-J 的复制。张会永等通过RNA-seq 在感染和未感染ALV-J 的汶上芦花鸡的肝脏组织中找到了76 差异基因，但是这些基因在ALV-J 感染中起着什么作用还需要进一步的验证。此外，ATAC-seq、scRNA-seq、meRIP-seq、GWAS 等高通量测序技术也被用于探究ALV 的致病原因，伴随着这些技术的应用，产生了大量的数据，但是大多试验仅挖掘了其中的部分信息，其中能用于抗病育种的数据可能被忽视了。
1.4 基因编辑技术在ALV 抗病育种上的应用
规律性重复短回文序列簇（Clustered regularly interspaced short palindromic repeat,CRISPR）技术被认为是培育ALV-J 抗性鸡的重要技术，虽然CRISPR 技术在生产基因编辑哺乳动物上已经很成熟，但在禽类上的运用却相对落后，主要原因是禽类胚胎细胞难以获得以及获得后难以对其进行操作。Lavioir 等成功实现对鸡原始生殖细胞（Primordial Germ Cells，PGC）的体外培养以及个体间移植后，为鸡的基因编辑带来了可能。PGC 是精子和卵子的前体，可以在体外进行培养，将它转入受体鸡后，受体鸡可以产生相应配子。基因编辑鸡培育的第一步是获得供体鸡的PGC，这些PGC 可以是刚分离的也可以是在体外培养的；第二步是将CRISPR 系统导入PGC；第三步是将经过编辑的PGC 移植到受体鸡；第四步是产生F1 代的嵌合体鸡；第五步是通过F1 代嵌合体鸡间的交配获得纯和个体。Anna 等通过CRISPR／Cas9 成功在鸡PGC 中敲除了ALV-J 受体chNHE1 胞外环的W38 位点，并成功获得了敲除个体，同时敲除个体对ALV-J 表现出了抗性，这意味着通过CRISPR 技术培育ALV-J 抗性鸡是可行的，为ALV 抗病育种奠定了一定的基础。
CRISPR 基因编辑技术虽然已经较为成熟，但还存在着一些亟需解决的问题。除伦理、道德、法律、动物福利等问题外，限制CRISPR 技术应用的最大障碍是脱靶效应。脱靶效应是Cas9 切割与靶标DNA 片段相似的位点造成，这可能会导致一些灾难性的后果。另外，限制CRISPR 技术在家禽中运用的另一技术问题是CRISPR／Cas 系统在禽类细胞中的转染效率低。家禽业目前正在经历一场基因编辑革命，虽然其中还存在一些问题，相信在将来会实现通过对家禽基因组的精确编辑快速获得目标性状。
2 小结
在ALV 流行的背景下，培育抗ALV 感染品系鸡似乎成了解决ALV 流行问题的关键。宿主可通过阻止病毒进入细胞和病毒进入细胞后阻止其繁殖来抵抗感染。本文首先对近年来发现的禽白血病病毒受体及其相关的抗性位点进行了描述。在感染鸡的几类ALV 中，除了ALV-J 没有在自然界中找到抗性鸡外，其它几类ALV 都在自然群体中找到了抗性鸡，并找到了相关抗/易感位点。虽然没找到抗ALV-J 感染鸡，但却找到了与ALV-J 易感性相关的受体蛋白相关位点。在高通量测序技术普及的背景下，我们对近年来利用高通量测序技术发现的与抗ALV 感染的相关分子进行了综述，发现了一些与ALV 感染相关的分子，这些分子可能会在将来的抗ALV 感染新品种培育中起关键作用。利用基因编辑技术是一种能极大缩短育种年限的技术，特别是在培育抗ALV-J 感染的鸡种上，因为目前并没有找到抗ALV-J 感染的自然鸡群，并且ALV-J 也是在我国地方鸡种上广泛流行的ALV。
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来源：中国畜禽种业，作者：王乐成
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