魏建平：家禽固有免疫的重要屏障-粘膜系统健康的作用和意义（值得收藏）
导语：免疫学在实际应用中，人们认为最重要的仍然是特异性免疫系统，而做为物理屏障的粘膜系统，常因为人们对疫苗的重视而忽略，事实上无论特异性免疫和非特异性免疫，物理屏障的粘膜系统所具有的固有免疫都具有重要的意义，无论弱毒疫苗甚至灭活疫苗，刺激机体产生的特异性免疫都需要通过粘膜下固有免疫系统的识别、抗原处理等产生最早的免疫反应。
家禽固有免疫的重要屏障-粘膜系统健康的作用和意义作者/魏建平
当人们重视粘膜免疫时会关注与粘膜有关的问题如：不同部位粘膜组织的生理结构和作用机制是否一致？神秘的生殖系统粘膜真的有免疫作用吗？粘膜组织的病理发生？粘膜病变对其它组织生理机能和生产性能的影响？粘膜保健实操的意义等等。本文针对以上问题通过资料汇总综述如下。
一、粘膜系统的生理结构
动物粘膜组织位于机体与外界相通的腔道表面，主要分布在呼吸、消化、泌尿生殖系统。人的粘膜覆盖面积超过400平方米，动物粘膜占动物总面积的20%比例。粘膜组织是病原微生物入侵机体的重要门户，在任何系统，粘膜组织的生理结构基本相似，包括粘膜层、粘膜下层、固有层和基底层。粘膜组织通过生理结构实现防御机能。粘膜组织具有共同的、独立的免疫系统，包括鼻黏膜相关淋巴组织（NALT)、支气管相关淋巴组织（NALT)、肠相关淋巴组织（GALT)，泌尿生殖道相关淋巴组织，共同形成机体防御外来病原的第一道防线。粘膜表面的分泌型IGA是粘膜免疫的主要效应因子，许多细胞因子也构成了粘膜局部的免疫效应。
二、粘膜系统的屏障机能
1、免疫屏障：抑制病原黏附（免疫分子slgA覆盖于病毒表面，使其不能黏附易感细胞）。中和病毒（阻断其表面的特异结合位点以及与病原微生物结合）。中和毒素（粘膜分泌的slgA可以中和相应肠毒素的毒性作用）。促进病原凝聚（slgA与溶菌酶，补体等共同作用，使细菌溶解)。配合粘膜表面各种免疫细胞，实现对粘膜入侵病原的识别、抗原信息传递、吞噬溶解、刺激机体粘膜下淋巴组织产生分泌型IGA）。免疫排除反应（免疫分子slgA能封闭由呼吸道及消化道进入的某些抗原物质，使其游离于分泌物，或局限于粘膜表面，便于排除，避免某些超敏反应的发生）。
2、机械屏障：呼吸道黏膜上皮细胞以及细胞间的紧密连接，防止病原进入机体。呼吸道粘膜上皮细胞包括纤毛细胞、杯状细胞、基底细胞以及黏膜下分泌腺体等。其中纤毛细胞通过纤毛摆动清除异物。杯状细胞及黏膜下腺体是主要的分泌细胞，通过分泌黏蛋白等化学物质保护呼吸道黏膜。消化道黏膜免疫系统主要由肠上皮细胞、固有层淋巴细胞、肠上皮内淋巴细胞、派伊尔结等组织构成。机体肠黏膜表面积巨大，与外界直接相同，与肠道内各种有机及无机物质直接接触，使得肠粘膜上皮称为抵御病原的第一道防护屏障。肠粘膜表面的柱状上皮细胞和肠绒毛不仅有营养吸收的作用，同时通过紧密连接蛋白和膜选择性通过等机制阻止有害菌和有害物质进入机体。
3、微生物屏障 ：呼吸道黏膜表面时刻定居着一定数量和种类的微生物，这些微生物之间以及微生物和宿主之间相互作用形成动物机体稳定的微生态环境。呼吸道微生物科水平的主要优势菌群为乳酸杆菌科、芽孢杆菌科、肠球菌科、葡萄球菌科、链球菌科和肠杆菌科等。
4、化学屏障：主要由覆盖在整个呼吸道表面的具有一定弹性和黏性的表面液体组成，包括黏液层和浆液层，能够保持气道湿润，阻止多种有害因子侵袭。
三、粘膜固有层的共同防御结构
1、固有免疫也叫先天免疫，是一种非特异性的先天免疫反应，属于机体的第一道防线。同时也是启动适应性免疫的基础，肠道的固有免疫由免疫细胞（杯状、潘氏）和免疫分子（白介素、防御素等）组成。粘膜免疫系统是机体固有免疫系统的重要组成，是防御经粘膜入侵的病原微生物的第一道屏障，是弱毒疫苗实现局部免疫的重要场所。不仅是抵抗病原菌入侵的屏障，更是对进入机体的有害物质的识别系统。
2、研究资料，粘膜免疫系统按照功能不同分为诱导部位（识别、捕获和递呈抗原信息给T细胞和B细胞）和效应部分（分泌产生抗体）。
3、诱导部位于胃肠道相关淋巴组织（PP结）、呼吸道相关淋巴组织和泌尿生殖道相关淋巴组织。效应部位主要包括固有层、上皮内淋巴组织和一些相关外分泌腺。在诱导和效应部位之间，主要通过粘膜中M细胞将抗原信息递呈给免疫细胞，激活固有层中的B淋巴细胞、使IGAB细胞前体致敏---淋巴细胞归巢来发生联系。
四、特异性粘膜免疫系统的激活
1、特异性免疫系统也是适应性免疫系统，是继固有免疫而产生的特异性免疫系统，相应的免疫细胞主要由粘膜下层的相关淋巴组织、和细胞、免疫分子组成，黏膜免疫是一个高度分化的免疫系统。粘膜免疫途径主要包括口服、滴鼻、点眼、喷雾、泄殖腔免疫等，其中喷雾免疫是公认较好的免疫途径，疫苗通过口腔、鼻腔、眼结膜等途径直接靶向病原体侵入的天然门户，不用经过胃肠道的消化作用，可以避免胃肠道的酸性pH环境及各种酶类的破坏作用。
2、滴鼻免疫因为鼻腔内含有丰富的血管,所以既能引起粘膜免疫，又能引起系统免疫，可以诱导远距离的粘膜部位的免疫反应，使粘膜免疫系统起到抗感染的作用。点眼免疫可以通过眼角膜的哈德氏腺刺激产生粘膜抗体。
3、粘膜免疫佐剂对抗原的免疫原性的增强作用会因为免疫途径不同而有着不同的影响，分析可能的原因为：疫苗通过不同免疫途径时所处的环境酸碱值及所含的蛋白酶种类不同，佐剂本身所具有的活性不同，能有多少佐剂到达免疫诱导位点。
4、研究资料显示：使用特殊的免疫佐剂可以刺激机体对灭活H5N2抗原产生鼻腔粘膜免疫，如使用重组白介素2、核酸佐剂等。其机理是激活了黏膜上皮的淋巴细胞。
五、呼吸道粘膜健康的影响因素
1、呼吸道粘膜表面的纤毛是粘膜重要的防御机能，纤毛传递机能的影响因素包括环境温度18-33℃之间，23 ℃纤毛活动性最强，湿度70%活动最强，低于30%3-5分钟，纤毛摆动停止。PH7.5活动最佳。氧和二氧化碳分压：研究表明, 无论是大气还是血液中氧分压降低和二氧化碳分压升高都会引起纤毛活性降低，呼吸道粘膜纤毛在氧分压20 k P a 时可维持正常活动，如果低于10 K P a , 其活动将受到影响。
2、环境中有毒有害的气体含量增加,如氨气、甲醛都能刺激呼吸道的上皮组织,它们能够减弱呼吸道纤毛的运动性和阻滞呼吸道内粘液的流动。在外界有害物质应激作用下，杯状细胞肥大、增生，呼吸道黏蛋白MUC5AC 表达上调，使气道黏液分泌增加，加重呼吸道阻塞。
3、使用毒力偏强或抗原含量过高的弱毒疫苗经呼吸道途径免疫后，会导致粘膜纤毛摆动减弱、停止、纤毛脱落等，使呼吸道粘膜免疫功能缺乏，临床可见呼吸道症状：如流泪、啰音、呼吸道粘液增加、肺脏的炎症反应。
4、对呼吸道有亲嗜性的病毒和细菌，如支原体、传支、新城疫、流感H9等，在免疫压力下会成为呼吸道常驻病原，当外界环境恶劣或机体抵抗力降低后会繁殖能力增加，产生呼吸道病变症状。
六、消化道粘膜健康影响因素
1、消化道粘膜和肠壁的生理结构完整性是维持消化道粘膜健康的重要因素，受外界环境影响，高温、高湿都会导致肠道水分增加，消化液PH值和渗透压改变影响肠道粘膜生理结构的完整性。某企业连续3年数据显示，健康肉鸡肠道病变平均值最高项目包括肌胃糜烂、肠道粘液增多、肠道水分增加；在饲料禁抗背景下临诊肠炎和饲料便得比例升高，肉鸡21日龄后更明显。
2、肠道健康有明显的季节性变化，健康鸡肠道粘液、水分增加多发于夏季高温季节，肌胃腺胃炎多发于高湿季节，细胞脱落、粘液增加多发于秋冬肠道病毒感染季节。肠道健康指数与成活率有较强相关性。
3、经粪口传播的病原包括新城疫、流感H9、腺病毒、传染性贫血、球虫、大肠杆菌、产气荚膜梭菌等，对肠道生理结构产生较强的破坏作用，肠粘膜的紧密连接破坏后，肠道内有害微生物和有害物质如内毒素和外毒素会经大网膜循环和肝肠循环进入内脏导致机体的全身性病理障碍。使用维护肠道健康的抗菌肽后，试验鸡35日龄饲料停止球虫药后，肠壁结构完整，全身性混合感染比较降低。检测盲肠内容物的积聚性大肠杆菌数量降低，乳酸菌的比值升高，血清中丙二醛含量、脂多糖、D-乳酸含量降低。说明肠道健康减少了有害物质进入内脏器官。
4、肉鸡停药期使用肠粘膜修复剂后，实验鸡盲肠内大肠杆菌数量降低、乳酸菌数量提高。提高37日龄的肠绒毛高度和隐窝深度。提高肠道内容物中碱性蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶的活性。实验组29日龄血清IL-2含量显著高于对照组（P<0.05），实验组23-37日龄血清中IgG和IgM含量显著高于对照组（P<0.05）并且IgM含量有逐渐升高的趋势。血清中内毒素含量降低。临床剖检病死鸡细菌感染比例降低。肠道菌群丰度检测结果，实验组厚壁菌门以及乳杆菌属微生物相对丰度提高，盲肠内埃希氏菌属相对丰度降低，促进消化道微生态的有益菌优势菌群平衡，完善微生态屏障。
5、水质污染导致的肠道屏障功能障碍，养殖现场检测水质合格率较低、其中水源水不足60%，水线水不足30%，饲料禁抗后，饮水污染隐患突显，成为肠道损伤的主要因素。长期饮水消毒影响因素包括对肠道菌群的影响，对肠粘膜的安全性等。通过实验筛选出次氯酸用于饮水消毒，长期饮水不影响肠道菌群平衡，对水质中的有害微生物杀灭率99%。
七、泌尿生殖系统粘膜健康影响因素
1、针对禽类生殖系统免疫的实验数据较少，而临床上几种重要传染病感染产蛋禽类，主要病变是产蛋下降，蛋品质量和雏鸡质量下降，部分病原通过生殖系统的垂直传染到后代雏鸡。种鸡和产蛋鸡的的生殖系统粘膜也是机体粘膜组织的重要组成部分，生殖系统具有丰富的血液循环系统，病毒全身感染后首先影响到产蛋性能。
2、有资料资料介绍，生殖道黏膜内的相关淋巴组织构成了机体抵御外界病原微生物入侵生殖道的第一道免疫屏障，是黏膜相关性淋巴组织的重要组成部分。组织学研究证明，鸡输卵管中存在较多分散的淋巴细胞和少数淋巴集结，且主要分布于黏膜上皮内和上皮周围的黏膜固有层中（Ｃｈｏｕｓａｌｋａｒ等，２００８），输卵管也是母源抗体传递给鸡蛋的主要部位，其中ＩｇＭ 和ＩｇＡ主要存在于卵蛋白中，ＩｇＧ存在于卵黄中。ｒａｂｉａ等（２０１１）研究卵巢和输卵管中都存在Ｔ淋巴细胞，且在输卵管的局部区域以淋巴聚集物的形式存在。ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞主要分布于输卵管阴道部的黏膜固有层中，而ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞主要分布于阴道部和漏斗部的黏膜上皮区域，且大部分形成上皮内淋巴细胞。与Ｂ淋巴细胞不同的是在卵巢中也存在相当数量的ＣＤ４＋ 和ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞。说明生殖系统局部可以产生细胞免疫和粘膜免疫，同时诱导全身性免疫应答。
3、参考呼吸道和消化道粘膜健康的影响因素，生殖系统粘膜保护应该注重几点：
对生殖系统粘膜具有亲嗜性的病原的预防，如新城疫、流感H9，传支等，通过提高机体体液免疫的抗体效价，保护生殖系统粘膜的生理结构完整和免疫机能健全；
蛋鸡在12周龄后生殖系统开始发育，现场因早期或产蛋期使用毒力偏强的传支弱毒疫苗，导致生殖系统发育受阻，输卵管萎缩、产蛋性能降低。种蛋水样蛋白、孵化后期出现卷曲胚的问题。
生殖系统保健的管理因素包括了光照的管理，人工授精的操作安全和无菌等。
不合理的光照程序会导致生殖系统的萎缩，排卵异常、坠卵性腹膜炎、输卵管炎等。
4、有实验数据显示，通过口服和泄殖腔注射方式给产蛋鸡免疫沙门氏菌肠炎疫苗，可以引起蛋鸡卵巢和输卵管的组织结构发生变化，其中T、B淋巴数量增加，天然免疫细胞因子的MRNA数量增加。目前已经有部分种鸡企业免疫肠炎沙门氏菌疫苗，通过多年的跟踪，在提高产蛋率、减少孵化毛蛋率，减少毛蛋沙门氏菌阳性率方面的效果得到肯定。
结语
禽病防治是养殖业健康发展的底线，疫病防治与生物安全并举、适应性免疫与固有免疫共重，正如专家院士所言，疫苗是疫病防治的最后一道防线。充分认识粘膜免疫的重要意义，通过粘膜保健让固有免疫发挥重要作用。
来源：悠然谈经论道
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