【冀中双黄连文化节课程之三】现代化中兽药在养殖业发展中的应用前景
穆祥老师
北京农学院兽医学(中医药)北京市重点实验室
中国畜牧兽医学会中兽医学分会
中国兽药协会中兽药推进委员会
本报告期望达到的目的
期望利用中兽药实现养殖业的可持续发展
坚定兽医和中兽医利用中兽药防治动物疾病的信心
现代养殖业为何需要中兽药
现代兽医药学还存在很多缺陷，不能满足养殖业的可持续发展 。
[*]抗生素的缺陷
[*]不科学使用疫苗的危害
[*]调控疾病细胞功能类药物的缺陷
[*]其它缺陷
01.抗生素的缺陷
由于细菌与细胞在分子层面上广泛同质性的存在，抑杀病原的药物很难回避其毒副作用，在养殖业中使用也就很难回避药残问题。
由于致病菌与有益菌在分子层面上高度同质性的存在，抑杀致病菌的药物，也能抑杀有益菌，导致动物机体内正常微生态环境分布被破坏、导致土壤微生态环境被破坏。
低估了细菌等古老生物适应恶劣环境的能力，故长期使用抗生素的过程也是诱生耐药菌株的过程，而耐药菌株的形成则直接危及了人类的生命、危及了养殖业的可持续发展。
02.不科学使用疫苗的危害
疫苗的作用仅仅是预防传染病的传入！不重视病毒的监测净化而进行疫苗免疫，其后果是：
由于病毒主要寄生于细胞内，而抗体主要存在于细胞外，疫苗免疫掩盖了已感染病毒的存在，导致“老病不断”；极易发生已感染病毒与疫苖病毒间遗传物质的重组，导致“新病不断”。
一定要警惕不法疫苗厂商人为传播传染病！
03.调控疾病细胞功能类药物的缺陷
一方面，由于疾病细胞与正常细胞间在分子层面上高度同质性的存在，很难回避其毒副作用，在养殖业中使用也就很难回避药残问题。
另一方面，由于这类药物存在着抑制机体分泌的功能，故需要不间断用药。
04.其它缺陷
◆对不明致病因子的疾病，现代兽医药学根本无有效的治疗药物 。
◆对致病因子复杂的疾病，现代兽医药学根本无有效的治疗药物 。
◆随着发现的致病因子越来越多，确诊疾病越来越复杂和困难、耗时越来越长、费用越来越贵，使用的防治药物越来越多
综上，现代兽医药学已呈现出了阻碍养殖业可持续发展的趋势。
中兽药的定义
药物的分类
天然药物
在自然界中存在的可防治疾病的物质。
西药
在西医学理论指导下防治疾病的物质。
中药
在中医学理论指导下防治疾病的物质。
中兽药
在中兽医学理论指导下防治动物疾病的物质。
利用中兽药防治动物疾病比西兽医药更科学01.现代（兽）医药学的基本理论：
◆细胞是构成生命体的基本结构和功能单位；
◆致病因子造成细胞结构和功能的异常是疾病发生的根本原因；
◆消除致病因子或调控异常细胞使之功能正常是治疗疾病的基本措施。
02.现代(兽)医药学理论的缺陷：
将高等生命体等同于低等生物，忽视了高等生命存在着一套维持细胞环境的结构（The Structure of Maintaining Cellar EnvironmentSMCE），更忽视了SMCE在生理、病理和医学的作用。
理由是：如果我们承认高等生命体存在SMCE的话，则其发在疾病的首要原因应是致病因子损伤了SMCE ，而调控、保护SMCE使之更好地维持细胞的环境在理论上也能作为治疗疾病的基本措施。
03.SMCE必须具备的条件和功能：
◇SMCE必须分布广泛，普遍存在于各组织中。
SMCE必须是胚胎最早分化形成的，而且是有别于低等生物的存在。
◇由于胚胎早期的细胞分化程度很低、同质性很高，其分化的方向取决于其所处的环境，因此， SMCE必须具有诱导早期胚胎细胞分化的潜能。
◇SMCE必须具有高度敏感的特性，能极早对细胞环境的变化作出反应。
◇由于不同的细胞具有不同的所需环境，因比，SMCE必须具有满足不同细胞所需特异性环境的特性。
◇由于细胞所需的环境比较恒定，对各种环境因子及其量的要求比较严格，因而SMCE必须具有精确调控细胞环境的功能。
◇SMCE必须具有保证细胞营养供应和有害物质排出的功能。
◇SMCE必须能适应机体内环境的变化。
04.高等生命体SMCE是微血管：
（1）微血管分布广泛，除上皮组织和软骨组织外，其它组织均有丰富的微血管存在。上皮组织和软骨组织内虽无微血管，但紧邻上皮基膜的结缔组织内、软骨膜内有更丰富的微血管分布。
（2）微血管是早期胚胎最早分化形成的有别于低等生物的结构(其最早发生处为卵黄囊中胚层的血岛)。
（3）已有的研究表明，构成微血管的内皮细胞具有诱导早期胚胎器官发生、发育的潜能，微血管的内皮细胞能分泌使干细胞定向分化的诸多关键性因子。
（4）构成微血管的内皮细胞具有高度敏感的特性，已有的研究表明，微血管内皮细胞是众多化学因子的靶细胞，例葡萄糖、乳酸、O2、组胺、肾上腺素、P物质、NO等；是众多物理因子的靶细胞，例电磁辐射、近红外射线、声波、热、切变力等；是众多生物因子的靶细胞，例病毒、细菌毒素、过敏原、抗原等。可以推测，血液和组织液内任何物质和物质浓度的变化均能影响微血管和微血管内皮细胞的功能。
（5）众所周知，不同器官、不同组织、同一组织不同部位微血管的构型存在一定差异，不同器官、不同组织中微血管内皮细胞的结构也存在一定的差异，而近年研究显示，不同器官内的微血管内皮细胞更存在抗原、受体、敏感度方面的差异。
微血管及微血管内皮细胞在不同器官、不同组织中的相对特异性，显然是为了维持不同细胞所需的相对特异性环境。
（6）精确调控必须依赖于双向性的调节才能实现，微血管精确调控细胞环境的功能体现在两个方面，其一微血管内皮细胞是高等生命体内唯一的广泛分泌颉颃性因子的细胞，其所产生因子涉及扩血管和缩血管、凝血和抗凝血、促进通透性和抑制通透性、致炎和抗炎、促进增殖和凋亡、致热和抗热等；其二体现在微血管内皮细胞能通过释放和吸收（或灭活）途径确保细胞所处组织液内物质的浓度及浓度比。
（7）微血管在保证细胞营养供应和代谢产物排出方面的功能是被公认的。在清除细菌、病毒、变异细胞方面，微血管内皮细胞是固有免疫中最关键的细胞，其功能是否健全，决定着免疫的成败。
（8）众所周知，神经和内分泌系统在维持机体内环境稳定方面发挥着十分重要的调节作用。神经对细胞环境的调控是通过微血管实现的，原因是交感神经节后神经纤维主要分布于微动脉。内分泌系统对细胞环境的调控也是通过微血管实现的，其原因在于：一方面，微血管内皮细胞存在着众多激素的受体；另一方面，激素入血后绝大多数与血浆蛋白结合处于失活状态，血中呈活性状态的激素浓度很低，多数激素在何处、何时释放进组织液受微血管内皮细胞调控。
05.中(兽)医学可能是一门通过改善和调控
SMCE实现防治疾病目的的学科：
（1）SMCE的必须具备的高敏感特性与“天人合一”理论密切相关，而我们的研究表明微血管内皮细胞 是各种致病因子的靶细胞。
（2）SMCE的必须具备的精确稳定细胞环境的功能与阴阳学说密切相关。
◆微血管内皮细胞是机体234种细胞中唯一广泛分泌颉颃性调节因子的细胞，其分泌的颉颃性调节因子涉及：扩血管与缩血管、促进通透性与抑制通透性、凝血与抗凝血、促炎与致炎、促增殖与促凋亡、致热与清热等。此外，微血管内皮细胞还尚具有释放和灭活激素确保组织液中激素浓度比的功能。
◆微血管内皮细胞分泌的颉颃因子间的失衡是出现各种疾病症状原因。
致病因子能导致微血管内皮细胞分泌的颉颃因子间的浓度比值失衡。
◆确保微血管内皮细胞分泌颉颃因子间的平衡具有改善症状的作用
中药复方对SLT-Ⅱe诱导RIMVECs分泌TXA2/PGI2随时间变化情况。
◆阴阳互根与微血管内皮细胞分泌NO、ET-1的互根相关。
（3）SMCE必须具备的满足不同细胞所需特异性环境的功能与五行学说密切相关
◆致病因子、药物的中兽医属性划分与微血管内皮细胞的异质性密切相关。
◆由于各器官的发育源于微血管提供的环境，各器官间的功能差异源于微血管提供的环境差异所致，故脏腑的中兽医属性与微血管内皮细胞的异质性密切相关。
◆由于细胞的产物进入血液后能否进入组织受微血管调控，且微血管内皮细胞又是血液和组织液中各种物质、物质浓度变化的靶细胞和始作用细胞，故五行的相生相克与微血管内皮细胞的异质性密切相关。
（4）SMCE必须具有的确保细胞营养供应和有害物质清除的功能 与气、血、津液学说密切相关
◆其“血”即是现代生物学所指的血液。
◆“津液” 即是现代生物学所指的组织液。
◆“气”分元气、宗气、营气、卫气，其中：营气与微血管在调控营养物质和代谢产物方面的功能相关；宗气与微血管在调控气体物质方面的功能相关；卫气与微血管在调控免疫细胞清除组织中异物方面的功能相关；元气则与微血管的舒缩活动功能相关。
（5）经络的实质是SMCE 即微血管系统
●络脉的实质是微血管已为公认。
●我们的研究表明， 经脉的实质是皮内呈有序态的微血管网络。依据：
→小型猪在麻醉及死亡3天内体表仍有低电阻线的存在，表明经脉在外周有实体结构。
解剖学研究表明：体表低电阻线区(经脉)普遍存在结构只有皮肤。
组织学定量研究表明：感觉神经末稍、植物性神经终末、肥大细胞在经穴区皮肤内显著丰富具有普遍性，而我们的研究表明，经穴区皮内微血管的显著丰富也具有普遍性。这些结果一方面在组织学上证实了经脉的客观存在，另一方面也提示经脉的实质与微血管相关。
低电阻线区(经脉)皮内微血管群的定向研究表明：体表经脉线区皮内微血管的分布具有结构有序的特性，亦即具有沿经伸展的特性。
证明穴位的实质是穴区皮内具有同步舒缩功能的微血管群
同一经脉线上穴区皮内微血管自律运动的频率相同，表明经脉线区皮内的微血管具有功能有序的特性。
发现不同经脉上穴区皮内微血管自律运动的频率不同。
利用“经脉的实质是皮内呈有序态的微血管网络”的假说，能合理阐明被证实的各种经脉现象。
经脉存在的原因是为了维持相对低血压区域细胞的环境。
依据是：
微血管中的血液除遵守自微动脉-毛细血管-微静脉的流动模式，由于在同层次微血管间广泛联系的存在，还遵循自高血压至低血压的流动模式，亦即在整个微血管网络中必然存在相对血压较低的区域，为了维持相对低血压区域内细胞的微环境，在理论上要求分布于该区域内的微血管更敏感、更具舒缩活动能力、更有利于营养供应和代谢产物排出的一套结构。
经脉线区CO2呼出率高、PH值较低、组织液压力低、兴奋阈值低。
（6） SMCE的功能状态与基本证候密切相关
(7)我们的试验证实：针灸治疗疾病的机理在于激活和改善SMCE暨微血管系统。
(8)我们的试验证实：中药方剂治疗疾病的机理在于激活和改善SMCE暨微血管系统。
综上，经络的本质可能是机体内维持细胞环境的结构，天人合一理论、阴阳学说、五行学说、气血津液学说是描述经络功能的学说。中(兽)医药学可能是侧重于保护、调控SMCE及其功能实现防治疾病目的的一门科学。
中(兽)医药学在防治动物疾病方面比西(兽)医药学更适合、更科学。
中兽药防治动物疾病具有更高的安全性
1. 中(兽)医药学在本质上是确保用药安全性的科学
《黄帝内经》是现存最早的中医著作，其开篇即有“…不用毒药，唯先立针经”的首语，意为天然药物普遍存在毒副作用，要确保其用药的安全性，唯先明确针灸的原理。这是《黄帝内经》中主要阐述针灸原理重要原因。
2. 中药治病的全过程都是为了确保用药的安全性
中药材药用部分的选择、中药材炮制方法的选择、药物归经(相当于现代的靶向性)和性味的确定，组方、辨证施治实施等一系列过程都是为了确保用药的安全性。
3. 中药是通过改善维持细胞环境的结构及其功能防治疾病的，故毒副作用小，安全性高。
4. 中药对环境友好，有助于养殖业的可持续发展。
5. 经农业部批准的新中兽药，都有严格的安全性评价要求。
中兽药能够提高动物的免疫功能
01.动物细胞的培养还依赖于动物血清，培养十多代后都呈肿瘤化，表明目前对细胞所需营养和环境还没有完全清楚，无疑，利用该类细胞作研究，其结果颇受质疑。
02.尽管动物所需营养已了解很多，但还不能完全满足动物生长发育所需，导致依赖配合饲料饲养的动物普遍处于亚健康水平。
03.我们的研究表明：中药中的多糖是提高机体免疫力的主要物质。
04.多糖提高免疫功能的机制是：确保了微血管内皮细胞腔面的糖链的厚度，进而增强其识别抗原、捕捉抗原、激活其它免疫细胞的功能。
口蹄疫疫苗中药成分复方免疫增强剂的免疫效果
中兽药能替代饲料中的抗生素达到抗菌促生长的目的
优点：不产生耐药菌、无药物残留。
机理：通过抑制细菌毒素的活力，进而发挥嗜中性白细胞的杀菌功能
白头翁汤中存在灭活细菌内毒素的成分
钩藤牛角地黄汤中存在灭活细菌溶血素的成分
中药成分KDS能破坏细菌内毒素
灭活细菌毒素的中药成分能预防细菌感染
◆微血管内皮细胞的传代培养及鉴定
◆PMN跨内皮迁移的Transwell模型的建立
◆研究发现：血液中的PMN能吞噬细菌但没有清除感染细菌的能力
◆研究发现并证实：PMN穿越非损伤内皮后能杀灭细菌，但穿越损伤内皮后不能杀灭细菌
◆研究发现并证实：内皮非损伤的情况下可诱导PMN颗粒释放增加
鉴上，致病菌逃逸被机体灭杀的机制是：产生毒素---损伤内皮---PMN跨内皮迁移后释放颗粒蛋白减少---杀菌能力降低；
中药可以通过保护内皮免受毒素损害，从而增加嗜中性粒细胞释放颗粒蛋白达到清除感染细菌的作用。
中兽药能治疗细菌病
优点：无药残、不诱生耐药菌
主要机理
1. 抑制细菌毒素的活力;
2. 调动微血管内皮细胞激活嗜中性白细胞的杀菌功能
3. 多糖物质修复微血管内皮细胞；
4. 行气血的成分即提高微血管舒缩活动振幅的成分，确保受损组织中细胞的环境、消除病理症状的成分。
抗菌中药方剂中存在调动微血管内皮细胞激活嗜中性白细胞的杀菌功能的成分
跨内皮迁移的PMN LTB4释放情况
★LPS和HLα刺激RIMVECs后，不能增加LTB4的释放。
而跨越非损伤内皮的下室中均可使LTB4释放增多，上室中则无。
趋化因子和LPS对跨内皮迁移的PMN LTB4释放的影响
★LTB4可以挽救LPS抑制的跨内皮迁移的中性粒细胞杀菌能力
PD对LPS损伤RIMVECs后细胞增殖率和细胞毒性的影响
★PD具有保护微血管内皮抵抗LPS损伤的作用
PD对LPS损伤内皮后跨内皮迁移PMNs杀菌能力影响
★PD能通过保护LPS导致的内皮损伤，使跨内皮的PMN依然具有杀菌功能
PD对跨内皮PMN释放颗粒蛋白的影响
★PD能促进跨内皮PMN释放杀菌颗粒蛋白增加
PD对LPS损伤内皮后跨内皮迁移PMNs释放 LTB4的影响
★PD能通过保护LPS对内皮损伤，促进PMNs释放LTB4
五-脂氧合酶（5-LOX）是花生四烯酸（AA）代谢途径中的重要限速酶。存在于MVECs中的5-LOX，可以将AA转化为LTB4，是合成LTB4的关键酶。
PD 对LPS作用内皮后5-LOX荧光表达变化
★PD能促进内皮细胞5-LOX表达
阻断剂阻断5-LOX后跨内皮迁移PMNs杀菌能力评价
★内皮释放的5-LOX是促进跨细胞迁移的PMN杀菌的关键因子
抗菌中药方剂中存在提高微血管自律运动的振幅， 确保受损组织中细胞的环境、消除病理症状的成分
提高微血管群自律性舒缩活动振幅具有治疗疾病的作用
◆小鼠关节炎模式试验表明，提高穴区的微血管舒缩活动振幅能显著改善症状
◆提高微血管舒缩活动振幅的频次与原发性痛经患者的治疗效果呈正相关
研究表明，提高7、8次组的受试者痛经症状标准、数字评价量表、疼痛评级指数及面部表情分级评分的得分均极显著低于提高3、4次组受试者（P＜0.01），显著性低于提高5、6次组受试者（P＜0.05），提高5、6次组受试者得分显著低于提高3、4次组受试者得分（P＜0.05）
初步阐明了提高微血管舒缩活动振幅治疗疾病的分子机制研究
◆能显著提高微血管内皮细胞的敏感阈值，亦即提高了该细胞对致病因子的耐受力
图22 穿心莲内脂对ATP诱导大鼠心肌膜微血管内皮细胞内钙离子变化的影响
A、B、C、D、分别为6?g/mL And 处理20 min后用0.5?g/mL 、1?g/mL 、1.5?g/mL 、2?g/mL 的ATP刺激内皮细胞内游离钙离子浓度的变化；E为相同摩尔浓度组胺处理后0.5?g/ml的ATP刺激内皮细胞内钙的变化。
◆全面激活了微血管内皮细胞的功能
图19 黄芪甲苷（A）和小檗碱（B）诱导大鼠心肌膜微血管内皮细胞差异表达的基因散点图
◆使内皮细胞分泌的各颉颃性因子间处于高位平衡状态，从而修复致病因子引取的不平衡
按上述组方原则构建的中药成分有显著的疗效
中兽药具有净化病毒的功能
1.我国动物病毒性传染病的防控形势严峻
“老病不断、新病频发” 即是对现今局面的真实总结。
2.导致现今局面的技术原因分析
给带毒动物实施疫苗免疫，是导致现今局面的根本原因。理由：
（1）病毒感染后主要寄生于细胞内；
（2）抗体主要存在于细胞外；
（3）机体内很多细胞一生不裂解、不更替；
（4）很多RNA类病毒疫苗的RNA链能进入细胞与野毒RNA发生重组。
3.解决现今局面的技术手段分析
（1）净化捕杀
但全面实施不符合国情，只能在种畜禽场应用。
（2）抗病毒药物的开发
抗病毒化药在食品动物属禁用药物！
由于利用中药防治食品动物的疾病在我国已积累数千年的经验，利用中兽药防治的食品动物病毒病是一条捷径，故解决现今局面的最主要的途经是加强抗病毒中兽药的研发！
4.解决现今局面的技术手段分析
激活微血管内皮细胞产生干扰素，通过干扰素诱导感染病毒的细胞产生抗病毒蛋白，进而清除感染的病毒。
干扰素诱导感染病毒的细胞产生抗病毒蛋白已有很多报道，但因干扰素具有强力的、广泛的毒副作用，具膜通透能力很弱，故在医学界多用于病毒感染病人的抢救药物。鉴此，我们设计了利用中药诱导微血管内皮细胞产生干扰素试验，结果表明，抗病毒中药方剂具有极显著诱导微血管内皮细胞产生干扰素的能力。
在此基础上，确定了黄芩苷、连翘内酯等多个能诱导微血管内皮细胞产生干扰素的中药成分。
中兽药能够治疗病毒性传染病
优点：无药残、能在治愈的基础上净化感染的病毒。
机理：
1. 激活微血管内皮细胞产生干扰素，通过干扰素诱导感染病毒的细胞产生抗病毒蛋白，进而清除感染的病毒
2. 调动微血管内皮细胞激活淋巴细胞功能清除组织液中的病毒
我们利用微血管内皮细胞和淋巴细胞共培养系统研究发现：
◆致病病毒损伤内皮后，虽有大量T淋巴C穿越内皮C层，但这些T淋巴C不产生细胞毒；
◆利用弱毒处理内皮后，穿越内皮后的T淋巴C可使弱毒变性失活；
◆用抗病毒中药方剂的水煎剂处理致病病毒损伤的内皮C，穿越内皮后的T淋巴C呈现与弱病毒处理一样的功能，可致病毒变性失活。
3. “行气血”即提高微血管舒缩活动振幅的成分。
4.多糖
◆作为微血管内皮细胞腔面细胞衣(糖萼)的原料，具有修复细胞衣的作用。
◆微血管内皮细胞腔面细胞衣原度的增加，能提高其负电荷的强度，从而阻止血液内的病毒与内皮细胞的接触及进入组织(病毒多呈负电荷)。
◆提高糖链与病毒形成复合物，使病毒失活的能力。
◆增强了微血管内皮细胞识别抗原的能力。
中兽药其它用途
1、能够治疗寄生虫感染性疾病。
2、能够治疗混合感染性疾病。
3、能够治疗致病因子不明疾病。
4、能够助消化、促生长的预混剂开发。
5、能够提高动物生产性能的预混剂开发。
6、能够改善、提高畜产品品质、风味的饲料添加剂开发。
7、能够与功能性畜产品生产有关的预混剂开发。
8、能够消除细菌耐药质粒，提高抗生素疗效。
结论
1.动物体存在着SMCE ，微血管是SMCE。
2.完善的医药学理论应是：细胞是构成生命体的基本结构，动物体为确保细胞的功能形成了SMCE ，致病因子对SMCE的伤害是动物体发生疾病的根本原因，因此消除致病因子、保护和加强SMCE 、确保细胞的结构和功能正常都是防治疾病的基本措施。
3.中医药学可能是侧重于保护、调控SMCE及其功能实现防治疾病目的的一门科学。
4.中兽药在养殖业中的应用前景广阔。
从养殖业的发展规律来看西药越用病越多
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