四环素类抗生素及土霉素制剂研究进展
摘要：目的：为土霉素注射液的开发提供立题依据。方法：检索、整理、分析与土霉素类药品及土霉素制剂相关的文献。结果：土霉素类抗生素具有良好的药理学、药效学特性，国内外都已作了广泛和深入的研究。结论：土霉素注射液有良好的开发应用前景和技术基础。关键词：四环素类抗生素；土霉素制剂；研究进展
1、四环素类抗生素概况
四环素类抗生素是具有非烷结构的一类广谱抗生素,为天然或半合成药物。本类药物对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等均有抑制作用。这类药物主要抑制细菌蛋白质合成起杀菌作用。四环素类药物的抗菌强度顺序为米诺环素>多西环素>美他环素>金霉素>甲金霉素>四环素>土霉素。四环素类的不良反应有消化道反应、肝肾损害、变态反应、菌群失调及局部刺激等,大剂量应用可致肝损害，严重者可致死亡。四环素类药物可沉积于牙和骨中,与钙结合引起釉质和骨质发育不全,造成牙齿黄染,并影响婴幼儿骨骼正常发育,可以透过胎盘和进人乳汁,因此孕妇、授乳妇女和8岁以下儿童禁忌。 四环素类抗生素还应避免与抗酸药、钙盐、铁盐、镁、铝、铋等同服,能与四环素类药物络合而阻碍吸收。
2、土霉素制剂研究概况
2.1 土霉素的研究
土霉素是由土壤链霉菌（Streptomyces rimosus）所制备。常用其盐酸盐，为黄色结晶性粉末；无臭，味微苦，微有引湿性，在日光下颜色变暗，在碱溶液中易破坏失效。在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。其10％水溶液的pH为2.3～2.9。
2.1.1土霉素药理作用土霉素属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。本品与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。
2.1.2药代动力学本品口服吸收58％，t1/2约为9小时，蛋白结合率为35％，尿中药物回收率为70％，其他与四环素相同。抗菌谱和应用与四环素相同。本品对肠道感染，包括阿米巴痢疾，疗效略强于四环素。据报道，0.25g土霉素片口服后的生物利用度仅30%左右。单剂口服本品1小时后，2小时到达血药峰浓度(Cmax)，为2.5mg/L。本品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。本品蛋白结合率约为20%。肾功能正常者血消除半衰期(t1/2)为9.6小时。本品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。另据报道，含量为0.25g的土霉素胶囊口服后的生物利用度仅30%左右。单剂口服本品1小时后，2小时到达血药峰浓度(Cmax)，为2.5mg/L。本品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。本品蛋白结合率约为20%。肾功能正常者血消除半衰期(t1/2?)为9.6小时。本品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。盐酸土霉素口服后约可吸收口服量的30%～58%，单剂口服本品1g后，血药峰浓度(Cmax)为3.9mg/L,6小时尚有2.1mg/L，进食后土霉素的吸收比空腹服用时约降低一半。本品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脊液脑屏障。本品表观分布容积(Vd)为0.9～1.9L/kg，蛋白结合率为20%～35%，肾功能正常者血消除半衰期(t1/2?)为6～10小时，无尿患者可达47～66小时。本品主要自肾小球滤过排出，给药后24小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。血液透析约可清除给药量的10%～15%。
张苏华等以高效液相色诣法作为血液中土霉家含量的检测方法，研究了单次溶注土霉家(20mg／kg)后在正常和沙门氏菌内毒索引起发热猪体内的动力学行为．结果表明，土霉家在正常猪体内适合无吸收三室开放模型，而在发热猪体内适合无吸收二室开放模型．发热改变了土霉家在猪体内的动力学行为．在正常猪，其消除半衰期(t0.5β)和总体消除率(CLB)分别为6.40h和0.174L／kg·h，在发热猪，则分别为6.13h和0．109L／kg·h．以1μg／ml的土霉家血清浓度为最小有效浓度，求出的维持有效浓度时间为20.34h和26.42h.
徐士新等对长效土霉素注射液进行了猪体内药代动力学约比较研究。试验将三种产品(产品A以聚乙烯吡咯烷酮作溶媒；产品B以α—吡咯烷酮和二甲基乙酰胺作溶媒；产品C以丙二醇作溶媒，三种产品的浓度均为20％)分别一次肌肉注射猪3头，剂量20mg／kg。结果表明,消除半衰期以产品B最长，血药峰浓度以产品B最高，达到峰浓度时间以产品A最慢，药时曲线下面积以产品B最大， 24小时血药浓度以产品B最高，48小时血药浓度以产品C最低。以血浆土雾素浓度0.5μg／ml为最小有效速度，产品A和B能够维持有效血药浓度24小时，产品C仅能够维持有效血药浓度12小时。
2.1.3 土霉素的药残
宋瑞谦用薄层色谱扫描法对土霉素田回收率进行了测定。经试验，发现波长在280nm处进行荧光单波长线性扫描时，土霉素有最大吸收率，其回收卒可达94．49％。
李公酷报道，土霉素用于牛，以每公斤体重1日喂量22mg，与饲科混合．给体重250k8的牛饲喂21天，停药5天，结果肝、肾、筋肉、脂肪中已检不出残留；另选体重140kg犊牛，以每公斤体重1日限量11mg，与饲料混合，饲喂10天，给药中止后1、3、5天投查残留，结果筋肉第3天、肾脏第5天已检不出残留；再以每公斤体重22mg饮水纪药，肌体残留量与上述结果相同。土霉素用于猪，以150g／吨、200g/吨(均系常用员)及500g/吨(常用量的1.25倍)比例，洒加在饲科中，饲喂21天后，150g/吨剂量组停药后、200g/吨剂量组停药第2天、500g/吨剂量组停药第5天，肝、肾、筋肉、脂肪等组织均末检出残留；另以每公斤体重22mg饮水给药，停药2天各组织仍能投出残留．用于鸡，以100g／吨(常用量)及400g/吨比例，添加在饲料中，前者饲喂53天，停药1天后，未检出残留；后者饲限21天，停药21天，肾脏检出0.25μg/g，停药3天肾脏检出0.218μg/g，筋肉、肝脏均末投出；另以53—530mg加水1公升，饮水给药，结果停药5天．各组织均末检出残留．
吴旭刚采用采用草酸甲醇液提取牛奶中的土霉素，离心，用Cl18色谱柱(5μm，250mm×4.6mm)，甲醇+乙腊+0.01mol/L草酸溶液(20:12:68)为流动相，流速1ml/min，检测波长360nm，以HPLC外标法测定牛奶中土霉素的残留量。结果土霉素峰面积与浓度呈良好的线性关系，其线性范围为50—1500 μg/L(r＝0.9999)，平均回收率为88％。
2.2 土霉素及制剂在兽医临床上的应用
土霉素制剂有土霉素片、土霉素胶囊、土霉素软膏以及土霉素注射液，但在兽医临床的应用上，目前还是以土霉素注射液为主。土霉素在兽医临床上主要用于治疗猪喘气病、猪肺疫、猪丹毒、急性呼吸道感染、腹泻、仔猪黄白痢、支原体病、牛和猪钩端螺旋体病以及细菌性肠炎、肺炎、乳房炎、产后感染、脐炎，也可局部应用治疗子宫内膜炎等。
雍长福（1996）报道，田间试验表明，给患腐蹄病的绵羊肌注二水土霉素和修蹄并用硫酸锌液蹄浴后第6周，19/52只患蹄痊愈，治愈率为94%。土霉素/硫酸锌组的治愈率明显高于单用硫酸锌蹄浴组（p<0.05）。方明生等用含量为20ml:200mg的长效土霉素注射液治疗仔猪黄、白痢的总有效率达86.9-88%,效果优于环丙沙星注射液（80.9-83.3%）。此外，土霉素为黄色结晶粉末，能与多价阳离子如Mg++、Ga++、AI+++等起洛合作用，较易溶于水，口服易吸收，吸收后可广泛分布于各组织，因此可采用土霉素及土霉素钙来提高蛋壳色泽。
Cairoli等报道，在150头意大利弗里斯（friesian）母牛上，对子宫内投放土霉素和四环素—炎痛静合剂防止胎衣不下所致子宫感染的疗效进行比较。150头母牛被随机分为3组，分别为：土霉素治疗组，四环素加炎痛静治疗组及对照组。结果，3组受试牛分别有16%、12%和76%发生子宫内膜炎。结果表明土霉素组对母牛因胎衣不下所致的子宫内膜炎的预防保护率为84%，效果明显。
土霉素糖盐水注射液是一种综合治疗药物，具有强心、补液、解毒、杀菌很增强机体机能的作用。仔猪在发生白痢病的过程中，由于消化道炎症，吸收机能发生障碍，维生素B1的吸收不足，糖的氧化供能就不能顺利进行，组织中的的丙酮酸、乳酸堆积、影响神经组织和心肌代谢，病猪出现心跳加快、心脏衰弱症状。土霉素糖盐水中加入足量的土霉素，又经腹腔注射，经浆膜吸收并能直接与细菌。而引起仔猪白痢的大肠杆菌属于革兰氏阴性杆菌，因此，低浓度的土霉素可起到抑制作用，高浓度则可达到直接杀灭作用。王喜贵用土霉素糖盐水治疗仔猪白痢疾的最大治愈率达100%.
曾振灵等以试管两倍稀释法测定脱氧土霉素对鸡大肠杆菌的最小抑菌浓度,然后对人工诱发雏鸡大肠杆菌进行混饮或混料给药5天的治疗试验。结果表明,脱氧土霉素对鸡大肠杆菌的最小抑菌浓度为2.0mg/L;脱氧土霉素100ppm混饮和200ppm混饲对鸡大肠杆菌病的治愈率分别是90.0%及93.3%,而感染对照组的死亡率为60.0%;用药组的增重效果显著高于感染对照组(P<0.05) 。
3、国内有关土霉素制剂生产应用概况
土霉素原料药在市场竞争中的最大优势是价格低廉，因此，多年来它大量用于畜禽药及饲料添加剂。在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国大量用于畜禽用药及饲料添加剂中，预计这方面的需求会不断增长，成为土霉素的主要市场。同时，开发长效的兽用土霉素制剂（长效土霉素注射液）也将更好地被用于兽医临床，为养殖增效，节药用药成本。因此，开发利用土霉素及制剂具有良好的前景和技术基础。
好，顶下
] 都来顶一下吧！ :lol 内行人了解一下的好，别让外行人嘲笑！
学习
/b] 不是搞药理的，学习了。
:):):):)
靠，可以拿出来当大学毕业论文了，太棒了。
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